Il y a près d’une décennie, les mini-cerveaux sont entrés sur la scène des neurosciences avec une promesse de taille : comprendre le cerveau en développement et restaurer les cerveaux blessés. Connus sous le nom d’organoïdes cérébraux, ces minuscules amas de tissu cérébral se comportent étrangement comme le cerveau d’un fœtus humain. Leurs neurones étincellent avec l’activité électrique.
Semblables aux cerveaux à part entière, les mini-cerveaux donnent naissance à de nouveaux neurones.
Ils s’intègrent facilement aux muscles et les contrôlent par la suite. Semblables aux cerveaux à part entière, ils donnent naissance à de nouveaux neurones. Certains développent même la structure à six couches du cortex humain, la couche ridée et la plus externe du cerveau qui soutient la pensée, le raisonnement, le jugement, la parole et peut-être même la conscience.
Pourtant, une question cruciale hante les neuroscientifiques : ces morceaux de tissu cérébral de Frankenstein peuvent-ils réellement restaurer un cerveau blessé ?
Une étude publiée dans Cell Stem Cell a conclu qu’ils le peuvent. En utilisant des organoïdes cérébraux fabriqués à partir de cellules humaines, une équipe dirigée par le Dr Han-Chiao Isaac Chen de l’Université de Pennsylvanie a transplanté les mini-cerveaux chez des rats adultes avec des dommages importants à leur cortex visuel, la zone qui soutient la vision.
Utilisation puissante de la technologie : réparer les cerveaux endommagés à une vitesse sans précédent.
En seulement trois mois, les mini-cerveaux ont fusionné avec les cerveaux des rats. Lorsque l’équipe a fait briller des lumières clignotantes pour les animaux, les organoïdes ont augmenté l’activité électrique. En d’autres termes, le mini-cerveau humain a reçu des signaux des yeux des rats. Ce n’est pas seulement du bruit aléatoire. À l’instar de notre cortex visuel, certains neurones du mini-cerveau ont progressivement développé une préférence pour la lumière qui brillait à une orientation particulière. Imaginez regarder un jouet de type moulin à vent noir et blanc alors que vos yeux s’adaptent aux différentes rayures en mouvement. Cela semble simple, mais la capacité de vos yeux à s’ajuster, appelée « sélection d’orientation », est un niveau sophistiqué de traitement visuel qui est essentiel à la façon dont nous percevons le monde.
Les tissus neuraux ont le potentiel de reconstruire des zones du cerveau blessé.
Dr Han-Chiao Isaac Chen, Université de Pennsylvanie.
L’étude est l’une des premières à montrer que le mini-tissu cérébral peut s’intégrer à un hôte adulte blessé et remplir sa fonction prévue. Comparativement aux tentatives précédentes de greffes de cellules souches, les tissus artificiels pourraient remplacer une partie blessée ou dégénérescente du cerveau à l’avenir, mais de nombreuses mises en garde demeurent.
« Les tissus neuraux ont le potentiel de reconstruire des zones du cerveau blessé », a déclaré Chen. « Nous n’avons pas tout réglé, mais c’est un premier pas très fort. »
Transplantation des mini-cerveaux chez des rats adultes avec des dommages importants à leur cortex visuel.
La mini-vie d’un mini-cerveau
Conçus pour la première fois en 2014, les organoïdes cérébraux ont immédiatement suscité l’intérêt des neuroscientifiques en tant que modèle sans précédent du cerveau. Les quasi-cerveaux sont fabriqués à partir de sources multiples pour imiter différentes zones du cerveau. Une utilisation immédiate a été de combiner la technologie avec des CSPi (cellules souches pluripotentes induites) pour étudier les troubles neurodéveloppementaux, tels que la schizophrénie ou l’autisme.
Ici, les cellules de la peau d’un patient sont retransformées en un état semblable à celui d’une cellule souche, qui peut être développé en un tissu 3D de son cerveau. Parce que la personne et le mini-cerveau partagent les mêmes gènes, il est possible de dupliquer partiellement le cerveau de la personne pendant le développement et potentiellement de rechercher de nouveaux remèdes.
Depuis leur naissance, les mini-cerveaux ont maintenant augmenté en taille, en âge et en sophistication. Un saut majeur a été un approvisionnement en sang constant. Nos cerveaux sont intimement liés aux vaisseaux sanguins, alimentant nos neurones et nos réseaux neuronaux en oxygène et en nutriments pour fournir de l’énergie. La percée a eu lieu en 2017, lorsque plusieurs équipes ont montré que la transplantation d’organoïdes humains dans des cerveaux de rongeurs déclenchait l’intégration et le « nourrissement » des vaisseaux sanguins de l’hôte pour intégrer et « nourrir » le tissu cérébral structuré, lui permettant de se développer davantage dans l’architecture cérébrale complexe à l’intérieur de l’hôte. Les études ont déclenché une tempête de discussions dans le domaine, les bioéthiciens et les chercheurs se demandant si les organoïdes humains pouvaient changer la perception ou le comportement d’un rongeur.
Chen avait une idée différente, bien que plus difficile. La plupart des études antérieures ont transplanté des mini-cerveaux chez des rongeurs nourrissons pour nourrir les organoïdes et faciliter leur fusion avec le cerveau en développement. Les cerveaux adultes, en revanche, sont beaucoup plus striés. Des circuits neuronaux fortement entrelacés, y compris leur signalisation et leurs fonctions, sont déjà établis. Même en cas de blessure, lorsque le cerveau est prêt à être réparé, l’ajout de morceaux supplémentaires de greffes organoïdes humaines comme un pansement pourrait soutenir les circuits neuronaux brisés ou interférer avec les circuits établis. La nouvelle étude de Chen a mis la théorie à l’épreuve.
Une fusion inattendue
Pour commencer, l’équipe a cultivé des organoïdes cérébraux avec une lignée de cellules souches humaines renouvelables. En utilisant une recette chimique précédemment validée, les cellules ont été amenées dans des mini-cerveaux qui imitent les parties frontales du cortex (autour du front).
Au jour 80, l’équipe a vu des couches corticales rudimentaires dans l’organoïde, ainsi que des cellules organisées d’une manière qui ressemblait à un cerveau en développement. Ils ont ensuite transplanté les organoïdes dans le cortex visuel endommagé de jeunes rats adultes.
Un mois seulement après la greffe, les vaisseaux sanguins de l’hôte ont fusionné avec le tissu humain, lui fournissant l’oxygène et les nutriments dont il a tant besoin et lui permettant de croître et de mûrir. Les mini-cerveaux ont développé une myriade de cellules cérébrales différentes, pas seulement des neurones, mais aussi des cellules cérébrales « de soutien » telles que les astrocytes et les cellules immunitaires spécialisées appelées microglies. Les deux derniers sont loin d’être superflus : ils ont été impliqués dans le vieillissement cérébral, la maladie d’Alzheimer, l’inflammation et la cognition.
Mais le mini-cerveau humain transplanté peut-il fonctionner à l’intérieur d’un rat ?
Dans un premier test, l’équipe a utilisé un traceur populaire pour cartographier les connexions entre l’organoïde et l’œil de l’animal. Semblable à un colorant, le traceur est un virus qui saute entre les connexions neuronales, appelées synapses, tout en transportant une protéine qui brille d’un vert vif sous un microscope fluorescent. Comme un itinéraire mis en évidence sur Google Maps, le flux lumineux s’est clairement connecté jusqu’au mini-cerveau transplanté, ce qui signifie que ses circuits se sont connectés, par de multiples synapses, aux yeux des rats.
Deuxième question : le tissu transplanté pourrait-il aider le rat à « voir »? Chez six animaux sur huit, allumer ou éteindre les lumières a déclenché une réponse électrique, suggérant que les neurones humains ont répondu à une stimulation extérieure. Le modèle de l’activité électrique ressemblait à ceux naturels observés dans le cortex visuel, « suggérant que les neurones organoïdes ont un potentiel comparable de réactivité à la lumière au neurone du cortex visuel », ont déclaré les auteurs.
Dans un autre test, les greffons ont développé des neurones « difficiles » qui préféraient une sélectivité d’orientation spécifique pour la lumière, une bizarrerie intégrée dans notre capacité à percevoir le monde. Lorsqu’ils ont été testés avec différents réseaux lumineux qui clignotaient du noir au blanc, la préférence globale des neurones greffés imitait celle des neurones normaux et sains.
« Nous avons vu qu’un bon nombre de neurones dans l’organoïde répondaient à des orientations spécifiques de la lumière, ce qui nous donne la preuve que ces neurones organoïdes étaient capables non seulement de s’intégrer au système visuel, mais ils étaient capables d’adopter des fonctions très spécifiques du cortex visuel », a déclaré Chen.
Tissu cérébral plug-and-play ?
L’étude montre que les mini-cerveaux peuvent rapidement établir des réseaux neuronaux avec le cerveau de l’hôte, à un rythme beaucoup plus rapide que la transplantation de cellules souches individuelles. Cela suggère une utilisation puissante de la technologie : réparer les cerveaux endommagés à une vitesse sans précédent.
De nombreuses questions demeurent. D’une part, l’étude a été menée chez des rats ayant reçu des immunosuppresseurs pour inhiber le rejet. L’espoir pour les mini-cerveaux est qu’ils seront cultivés à partir des propres cellules d’un patient, éliminant ainsi le besoin de médicaments immunosuppresseurs, un espoir qui n’a pas encore été pleinement testé. Un autre problème est de savoir comment faire correspondre au mieux « l’âge » du mini-cerveau à celui de son hôte, afin de ne pas perturber les signaux neuronaux intrinsèques de la personne.
La prochaine étape de l’équipe consiste à soutenir d’autres régions cérébrales endommagées à l’aide de mini-cerveaux, en particulier les dommages dus à la dégénérescence due à l’âge ou à la maladie. L’ajout de technologies non invasives, telles que la neuromodulation ou la « rééducation » visuelle des neurones, pourrait aider davantage la greffe à s’intégrer dans le circuit de l’hôte et potentiellement élever sa fonction.
« Maintenant, nous voulons comprendre comment les organoïdes pourraient être utilisés dans d’autres zones du cortex, pas seulement le cortex visuel, et nous voulons comprendre les règles qui guident la façon dont les neurones organoïdes s’intègrent au cerveau afin que nous puissions mieux contrôler ce processus et le faire se produire plus rapidement », a déclaré Chen.
SOURCE : Singularity Hub
Traduit de l’anglais
