Crédit photo : MIT Technology Review/Max Loeffler / Les cellules jeunes ont plus de résilience et peuvent rebondir du stress biologique.
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Et si nous vivions jusqu’à 200 ans ?

Les laboratoires de recherche étudient la technologie pour « reprogrammer » les corps vieillissants vers la jeunesse.

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Publié dans MIT Technology Review par Antonio Regalado, le 25 octobre 2022

Il y a environ 15 ans, des scientifiques de l’Université de Kyoto au Japon ont fait une découverte remarquable : en ajoutant seulement quatre protéines à une cellule de la peau, et en attendant environ deux semaines, certaines des cellules ont subi une transformation inattendue et étonnante. Elles sont redevenues jeunes, transformées en cellules souches presque identiques à celles trouvées dans un embryon âgé de quelques jours.

Crédit photo : Pexels/Pixabay
Le vieillissement peut être causé principalement par la dégradation progressive du code épigénétique, un peu comme un CD rayé qui saute des pistes.

De plus en plus jeune

Aujourd’hui, des sociétés de biotechnologie et des laboratoires de recherche ont des indices indiquant que ce processus pourrait être la passerelle vers une nouvelle technologie sans précédent pour l’inversion de l’âge. Grâce à des doses limitées et contrôlées des protéines de reprogrammation, les scientifiques ont prouvé que la procédure peut rendre les animaux, ou du moins certains de leurs organes, plus jeunes.

Richard Klausner, présent à San Diego, a présenté des données provenant d’expériences non publiées dans lesquelles des souris malades ont guéri et se sont rajeunies après avoir subi le traitement expérimental. Il est à la tête de la société Altos Labs, dotée de plus de 3 milliards de dollars et rassemblant des dizaines de scientifiques de haut niveau qui travaillent sur une technologie appelée « programmation de rajeunissement ». Klausner propose un « rajeunissement médical », un moyen de rendre de vieux animaux « jeunes ».

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Les quatre protéines identifiées pourraient transformer des cellules ordinaires en cellules souches puissantes.

Richard Klausner, ancien directeur de l’Institut national du cancer et ancien responsable de la santé mondiale à la Fondation Gates, a présenté sa vision du « rajeunissement médical » à San Diego. Il propose de réinitialiser l’épigénome, des marques chimiques sur l’ADN qui contrôlent quels gènes sont activés ou désactivés dans une cellule. La reprogrammation pourrait aider à inverser un large éventail de maladies, d’après Klausner, car les cellules jeunes sont plus résilientes et peuvent rebondir du stress biologique contrairement aux anciennes cellules. Dans son discours, il a montré des diapositives qui affirmaient que les souris grasses se sont rétablies du diabète après le traitement et que d’autres ont été capables de survivre à des doses normalement mortelles d’analgésiques.

« Il n’y a aucune raison pour que nous ne puissions pas vivre 200 ans. »

David Sinclair, Université Harvard

Toutefois, cette technologie peut avoir des conséquences dangereuses, comme le cancer. Pour cette raison, Klausner souligne l’importance de mieux comprendre le processus afin de le maîtriser et l’appliquer en toute sécurité.

Est-ce que nous nous baignerons un jour dans la fontaine de jouvence ?

Des millions de bébés sont nés chaque année à partir des cellules vieillissantes des spermatozoïdes et des ovules de leurs parents, et le clonage d’animaux est également une autre forme de reprogrammation. Par exemple, Barbra Streisand a fait cloner son chien âgé de 14 ans à partir des cellules de sa bouche et de son estomac. Des entreprises comme Altos veulent maintenant vendre des traitements qui permettraient aux êtres humains de reprogrammer leurs cellules à partir du vieillissement à la jeunesse.

Bien que les scientifiques ne soient pas encore d’accord sur les causes exactes du vieillissement, des milliards de dollars sont investis dans des entreprises comme Altos, NewLimit et Retro Biosciences, dont la mission est de « prolonger radicalement la durée de la santé humaine » ou « d’augmenter la durée de vie humaine en bonne santé de 10 ans ». David Sinclair, qui dirige un laboratoire de recherche sur le vieillissement à l’Université Harvard, prédit que « bientôt, il sera normal d’aller chez un médecin et d’obtenir une ordonnance pour un médicament qui nous ramènera une décennie en arrière » et qu’il n’y a « aucune raison pour que nous ne puissions pas vivre 200 ans ». Est-ce que la fontaine de jouvence existe vraiment ? Seul l’avenir nous le dira.

Crédit photo : MIT Technology Review/Christie Hemm Klok
Altos, la Biotech américaine qui rêve d’abolir le vieillissement en proposant rien de moins qu’un « rajeunissement médical ».

Projet alchimique ?

Alfonso Martinez Arias, un embryologiste et spécialiste des cellules souches de l’Université Pompeu Fabra à Barcelone, a été invité à examiner un enregistrement de la conférence de Klausner afin de déterminer sa véracité. Martinez a déclaré que le projet Altos était un projet d’alchimie, semblable à ce que les dirigeants médiévaux finançaient autrefois dans leur recherche de la pierre philosophale. Bien qu’il soit sceptique quant à la possibilité de transformer le plomb en or et de guérir toutes les maladies, il a admis qu’il y avait des gens chez Altos qui savaient comment faire de la science. Il a également mentionné que même les alchimistes ont fait des découvertes précieuses. La procédure de base étudiée par Altos est celle découverte par le scientifique japonais Shinya Yamanaka en 2006, qui est également conseiller scientifique de l’entreprise. Les quatre protéines (connues sous le nom de «facteurs Yamanaka») qui ont été identifiées par lui et ses étudiants peuvent transformer des cellules ordinaires en cellules souches puissantes, similaires à celles trouvées dans les embryons. Cette découverte a valu à Yamanaka le prix Nobel de médecine en 2012.

Des chercheurs tels que Klausner affirment que la reprogrammation partielle promet une approche « d’inversion de la maladie », quel que soit l’âge. Les résultats jusqu’à présent, bien que prometteurs, n’ont pas encore démontré de signes de rajeunissement ou de prolongation de la vie chez les souris. Les chercheurs ont besoin de démontrer rigoureusement que la reprogrammation peut affecter la durée de vie, avant que cette technologie puisse être considérée comme une véritable intervention anti-âge.

Les souris reprogrammées posent un problème car le processus les rend non seulement plus jeunes, mais fait également disparaître leur identité et les transforme en cellules souches embryonnaires qui n’appartiennent à aucun adulte. Le PDG de Retro, Joe Betts-Lacroix, a souligné que les chercheurs se sont rapidement demandés s’il était possible de dissocier ces deux phénomènes pour permettre d’effacer une partie de l’âge, sans pour autant effacer l’identité et se retrouver avec un amas de protoplasme de cellules souche qui mènerait à la mort.

En 2016, des chercheurs dirigés par Juan Carlos Izpisua Belmonte, du Salk Institute en Californie, ont rapporté que le vieillissement peut peut-être être inversé. Ils ont génétiquement modifié des souris atteintes de progéria, une maladie qui provoque un vieillissement extrêmement rapide, pour que toutes leurs cellules produisent les facteurs Yamanaka, mais seulement lorsqu’elles sont nourries avec un supplément spécial dans leur alimentation. Cette technique, maintenant connue sous le nom de reprogrammation partielle, permet d’activer les facteurs pendant une période limitée, quelques heures à la fois. Si les gènes sont activés pendant trop longtemps, cela peut entraîner le cancer chez les souris. Heureusement, grâce à des impulsions plus courtes, les souris n’ont pas eu de cancer et semblaient même être en meilleure santé et vivre plus longtemps.

Le fonctionnement exact de ce phénomène de reprogrammation partielle est un objectif majeur d’Altos et d’autres organismes de recherche. Lors d’une réunion à une station de ski du Maine, des scientifiques ont décrit l’étude des cellules individuelles par dizaines de milliers, en suivant les changements qu’elles subissent après avoir été exposées aux facteurs Yamanaka à des impulsions plus limitées. Des chercheurs du Royaume-Uni associés à Altos ont rapporté avoir fabriqué des cellules cutanées d’une personne de 53 ans aussi jeunes que celles d’une personne tout juste sortie de l’université. Ils ont affirmé que le « point de rajeunissement » a été atteint après 13 jours d’exposition aux facteurs de Yamanaka, mais pas plus. Pour conclure que les cellules sont devenues plus jeunes, l’équipe britannique a utilisé une « horloge vieillissante ». Il s’agit de mesures qui détectent les modifications épigénétiques de l’ADN, c’est-à-dire des marques chimiques qui indiquent si un gène donné est activé ou non. Étant donné que ces marqueurs changent au cours d’une vie, il est possible d’estimer l’âge d’une personne en vérifiant seulement deux ou trois cents marqueurs. Les horloges sont très précises, ce qui fait que certains chercheurs pensent maintenant que le vieillissement peut être principalement causé par la dégradation progressive du code épigénétique. C’est une théorie intéressante, et notamment parce que la reprogrammation peut réinitialiser ces marques de manière fiable; après un traitement avec des facteurs Yamanaka, une cellule d’une personne de 90 ans aura le profil épigénétique d’une cellule d’adolescent.

Selon Klausner, le fait que les cellules puissent retrouver un état épigénétique jeune est remarquable et constitue probablement une passerelle vers une nouvelle biologie importante. En effet, en 2020, des chercheurs de Harvard dirigés par Sinclair ont rapporté que les souris exposées à trois facteurs de reprogrammation pouvaient régénérer leur nerf optique et retrouver la vue après l’avoir perdue, ce que seul un rongeur nouveau-né peut généralement faire. Ces résultats leur ont valu la couverture de la revue Nature et le titre « Turning Back Time ». De plus, ils ont montré que les souris obtiennent de meilleurs résultats lors d’un test de préhension et des signes de croissance musculaire renouvelée ou même d’amélioration de la mémoire. Cependant, il n’est pas encore prouvé que la technologie a un effet sur la durée de vie des souris. Pour comprendre comment les cellules se souviennent comment était un CD non rayé, ce qui pourrait conduire à la découverte de « codes manquants » régulant l’ensemble du processus de vieillissement, des preuves supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’efficacité de la reprogrammation partielle.

Klausner dit que la reprogrammation promet une approche « d’inversion de la maladie » quel que soit l’âge

Initialement, la découverte de Yamanaka a été utilisée pour reprogrammer des cellules de patients afin de fabriquer des cellules souches, qui pourraient ensuite être utilisées pour essayer de fabriquer des tissus transplantables, des cellules de la rétine ou des neurones. D’autres scientifiques se sont demandés ce qui se passerait s’ils introduisent les facteurs de Yamanaka dans des animaux vivants. En 2013, une équipe espagnole a fait exactement cela, avec des résultats horribles. Les souris ont germé des tumeurs appelées tératomes, des taches de tissu embryonnaire renégat.

Le problème pour ces souris reprogrammées est que le processus ne rend pas seulement les cellules jeunes; Il efface également leur identité et les transforme en cellules souches embryonnaires, qui n’appartiennent pas à un adulte. Joe Betts-Lacroix, PDG et fondateur de Retro, affirme que les chercheurs ont rapidement posé une nouvelle question: « Y a-t-il un moyen de dissocier ces deux phénomènes afin que vous puissiez effacer une partie de l’âge, mais pas effacer toute votre identité pour devenir un tas de protoplasme de cellules souches et mourir ? »

En 2016, des chercheurs du Salk Institute en Californie, dirigé par Juan Carlos Izpisua Belmonte, ont rapporté que la réponse pourrait être oui. Ils ont génétiquement modifié des souris atteintes de progéria, une maladie qui provoque un vieillissement extrêmement rapide, de sorte que toutes leurs cellules fabriquent les facteurs Yamanaka, mais seulement lorsqu’elles sont nourries avec un supplément spécial dans leur nourriture. Cela a permis aux scientifiques d’activer les facteurs pendant une période limitée, quelques heures à la fois. En laissant les gènes pendant trop longtemps, les souris ont eu le cancer. Mais avec des impulsions plus courtes, une technique maintenant connue sous le nom de reprogrammation partielle, elles ne l’ont pas eu. De plus, les souris semblaient devenir en meilleure santé et vivre un peu plus longtemps.

Le fonctionnement exact de ce phénomène de reprogrammation partielle est maintenant un objectif majeur d’Altos et d’autres organismes de recherche. Lors d’une réunion tenue dans une station de ski du Maine, des scientifiques en reprogrammation ont décrit l’étude de cellules individuelles par dizaines de milliers, en suivant en détail les changements qu’elles subissent après avoir été exposées des facteurs Yamanaka à des impulsions plus limitées. Des chercheurs du Royaume-Uni ayant des liens avec Altos ont rapporté qu’ils ont fabriqué des cellules cutanées d’une personne de 53 ans aussi jeunes que celles d’une personne tout juste sortie de l’université. Ils affirment que le « point de rajeunissement » a été atteint après 13 jours d’exposition aux facteurs de Yamanaka, mais pas plus.

L’une des façons dont l’équipe britannique a conclu que les cellules sont devenues plus jeunes, est d’utiliser une « horloge vieillissante ». Ce sont des mesures qui détectent les modifications épigénétiques de l’ADN, les marques chimiques qui déterminent si un gène donné est activé ou éteint. Parce que ces marqueurs subissent des changements révélateurs au cours d’une vie, il est possible d’estimer l’âge d’une personne, en vérifiant seulement deux ou trois cents d’entre eux.

Les horloges sont étrangement précises, certains chercheurs pensent maintenant que le vieillissement peut être causé principalement par la dégradation progressive du code épigénétique, un peu comme un CD qui a été rayé et saute des pistes. C’est une théorie attrayante, et notamment parce que la reprogrammation faîte de manière fiable est de réinitialiser ces marques; après un petit traitement avec des facteurs Yamanaka, une cellule d’une personne de 90 ans aura le profil épigénétique d’une cellule d’adolescent.

Pour Klausner, le fait que les cellules puissent retrouver un état épigénétique jeune est remarquable et constitue probablement une passerelle vers une nouvelle biologie importante. « Comprendre comment les cellules se souviennent comment était un CD non rayé » pourrait conduire à la découverte de « codes manquants » régulant l’ensemble du processus de vieillissement, pense-t-il.

En 2020, des chercheurs de Harvard dirigés par Sinclair ont rapporté que les souris exposées à trois facteurs de reprogrammation pouvaient régénérer leur nerf optique et retrouver la vue après l’avoir perdue, ce que seul un rongeur nouveau-né peut généralement faire. Ce résultat leur a valu la couverture de la revue Nature et le titre « Turning Back Time ». D’autres ont affirmé qu’après une reprogrammation partielle, les souris obtiennent de meilleurs résultats lors d’un test de préhension (elles sont suspendues à de minuscules barres) et montrent des signes de croissance musculaire renouvelée ou même d’amélioration de la mémoire, super souris !

En réalité, les résultats ont été moins définitifs qu’annoncés. Les chercheurs n’ont pas vu de tumeurs, mais ils ont considérablement modifié l’âge épigénétique des cellules dans seulement deux organes : les reins et la peau. Et certains points semblent déroutants pour des chercheurs comme Brenner et d’autres. Bien qu’ils aient dit qu’ils avaient ralenti le vieillissement, l’équipe de Salk n’a pas commenté combien de temps les souris partiellement reprogrammées ont vécu. Certaines données de leur publication suggèrent que la durée de vie des rongeurs n’était pas remarquable.

En effet, jusqu’à présent, aucun groupe de recherche ou entreprise n’a rapporté que des souris normales vivaient plus longtemps après avoir été exposées à une reprogrammation partielle. Pour João Pedro de Magalhães, de l’Université de Birmingham, le manque de données est déroutant, car il estime que la question est de savoir si la technologie affecte la durée de vie, question à un milliard de dollars, selon lui. George Daley, un éminent biologiste des cellules souches qui est doyen de la Harvard Medical School, a écrit que « la démonstration rigoureuse d’un tel effet » est nécessaire pour appeler la reprogrammation une véritable intervention anti-âge. « Ne prétendons pas que la chose la plus importante s’est produite si ce n’est pas le cas », déclare Martin Borch Jensen, scientifique en chef chez Gordian Biotechnology.

Inversion de la maladie

Lorsque Altos a été lancé en janvier 2022, Klausner et les dirigeants ont tenté de s’éloigner du concept de prolongation de la durée de vie, déclarant que l’entreprise « n’est pas une entreprise de longévité ». Cependant, ils ont été surpris par les commentaires selon lesquels le projet visait à aider les milliardaires à tromper la mort. Au lieu de cela, Altos s’est concentré sur le concept de « durée de santé », qui vise à prolonger le nombre d’années que les gens passent en bonne santé pendant le processus de vieillissement. Klausner a également mentionné que la reprogrammation offre une approche « d’inversion de la maladie », qui peut être appliquée à n’importe quel âge. Il a dit que l’entreprise n’essaierait pas de déterminer si la reprogrammation prolonge la vie, mais essaiera plutôt de « très spécifiques » tentatives d’inverser certaines maladies ou handicaps, en utilisant des cadres familiers pour les essais cliniques qui sont acceptés par les régulateurs et attrayants pour les grandes entreprises pharmaceutiques.
En Amérique, la durée de vie moyenne est de 77 ans, mais elle est passée de 62 ans en 1850 à 77 ans en 2020 grâce aux vaccins, aux antibiotiques et aux progrès de la santé publique. Cela signifie qu’il y a encore beaucoup d’années en bonne santé à gagner avant que quelqu’un atteigne un anniversaire contre nature. Selon Klausner, « il y a encore beaucoup de marge pour que la durée de vie moyenne augmente », et c’est l’objectif de toute médecine, qu’il s’agisse de guérir le cancer ou les maladies cardiaques.

SOURCE : MIT Technology Review
Traduit de l’anglais

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