Crédit photo : National Geographic/La vétérinaire Vicki Yang et le technicien Kim Majoy examinent le cœur d’un épagneul Cavalier King Charles nommé Ace, atteint d’une maladie de la valve mitrale, à la Cummings School of Veterinary Medicine du Massachusetts.
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Nom d’un chien ! pourrait-il inverser notre vieillissement ?

Un élixir pour prolonger la vie des chiens, également efficace chez les humains ? Ils partagent nos foyers, respirent le même air et sont sujets aux mêmes maladies qui touchent les personnes âgées

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Publié dans National Geographic par Fran Smith

Stephanie Abraham, une éleveuse de chiens et juge d’exposition canine du Connecticut, aux États-Unis, partage sa vie avec huit épagneuls Cavalier King Charles paisibles et un petit chien vif nommé Ace, âgé de neuf ans et pesant 8 kg. « Il a récemment mâché ma convocation pour le jury », raconte Stephanie. Ace, un champion de l’American Kennel Club, a développé un souffle cardiaque léger il y a quelques années, signe précurseur d’une maladie valvulaire progressive pouvant entraîner une insuffisance cardiaque et la mort. Cette maladie touche environ 7% de tous les chiens et jusqu’à 80% des Cavaliers. Bien que les médicaments puissent ralentir la progression de la maladie, celle d’Ace s’est aggravée.

Crédit photo : National Geographic
Stephanie Abraham tient Ace, l’un des neuf Cavalier King Charles Spaniels avec lesquels elle vit dans le Connecticut.

Un remède en phase d’essai

Stephanie a donc décidé d’inscrire Ace à un traitement en phase d’essai, qui pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de thérapies géniques pour traiter les maladies chroniques et peut-être même le vieillissement lui-même, non seulement chez les chiens mais aussi chez les humains.

Le traitement expérimental reçu par Ace, connu sous le nom de code RJB-01, introduit deux gènes liés à la longévité. Contrairement à la plupart des thérapies géniques qui ciblent un seul défaut génétique, comme une forme héréditaire de cécité, ce traitement ne vise pas une mutation spécifique ou même la valve cardiaque défectueuse. Au lieu de cela, il cherche à rétablir les processus cellulaires et les voies importantes pour la santé qui se détériorent avec l’âge, entraînant des problèmes cardiaques, le diabète et d’autres maladies chroniques.

Crédit photo : National Geographic
Le biologiste Matt Kaeberlein, biologiste de l’Université de Washington et codirecteur du Dog Ageing Project, soulève des poids dans son garage pour rester en forme et en bonne santé. 

Prolongement de la durée de vie

« Nous voyons le monde comme ça, nous pensons que le vieillissement est réversible », explique Daniel Oliver, cofondateur et PDG de Rejuvenate Bio, développeur de la thérapie génique. « Si vous êtes en mesure d’affecter le vieillissement, vous devriez être en mesure d’affecter plusieurs facteurs liées à l’âge. »

Pendant des années, les chercheurs qui cherchent à repousser les limites de la longévité humaine ont étudié des organismes simples tels que les vers et les mouches des fruits, ainsi que des animaux de laboratoire couramment utilisés tels que les souris et les rats. Il a été prouvé que divers médicaments et régimes hypocaloriques retardent le vieillissement et prolongent la vie de ces espèces, parfois jusqu’à 50%. Cependant, ces expériences n’ont pas abouti à une percée majeure chez l’homme. Bien que cela puisse sembler étrange, Oliver explique que « la plupart des gens ne sont pas intéressés par l’idée de prolonger leur vie ».

Parce que la vie d’un chien passe beaucoup plus vite que la nôtre, les scientifiques peuvent suivre les changements biologiques en quelques années, et tester des thérapies anti-âge à un coût beaucoup moins élevé.

En se concentrant sur les chiens, les chercheurs en longévité espèrent trouver des moyens de ralentir le vieillissement chez l’homme. Les chiens sont d’excellents modèles pour étudier les causes du déclin physique et cognitif lié à l’âge. Ils partagent nos foyers, respirent le même air, mangent parfois les mêmes aliments et souffrent de nombreuses maladies qui touchent les personnes âgées, telles que le cancer, l’arthrite, le diabète, la démence, l’obésité, la fragilité et, comme Ace, la maladie de la valve mitrale. Comme la vie d’un chien passe beaucoup plus rapidement que la nôtre, les scientifiques peuvent observer les changements biologiques en quelques années plutôt qu’en décennies et tester des thérapies anti-âges à moindre coût.

Crédit photo : National Geographic
Le cardiologue vétérinaire Ryan Baumwart effectue un échocardiogramme sur un chien à l’Université de l’État de Washington à Pullman dans le cadre de l’étude de Kaeberlein visant à déterminer si la rapamycine a un potentiel anti-âge.

Même si les expériences menées sur les chiens ne donnent pas de résultats pour prévenir le vieillissement chez l’homme, elles pourraient conduire à de nouveaux traitements pour nos amis à quatre pattes. Personne n’aurait d’objection à cela, surtout ceux qui ont déjà dû dire adieu à un chien bien-aimé. « Si nous parvenons à résoudre le problème de la longévité des chiens, nous réduirons beaucoup de chagrin et de souffrance », explique Andrei Gudkov, biologiste moléculaire et chercheur en cancérologie, qui a cofondé une organisation étudiant le vieillissement des chiens de traîneau à la retraite. Il l’a nommée Vaika en mémoire de son Husky sibérien décédé.

Il est évident que les motivations des entreprises biotechnologiques ne sont pas uniquement humanitaires. Les Américains possèdent environ 77 millions de chiens, ce qui en fait l’animal de compagnie le plus populaire de loin. Certains propriétaires sont même prêts à dépenser des sommes considérables pour cloner leur chien.

Les chiens à la pointe

Matt Kaeberlein, biologiste à l’Université de Washington, codirige le Dog Ageing Project, un projet ambitieux visant à comprendre les secrets de la longévité canine et à en tirer des enseignements pour les humains. Lancé en 2019, ce projet de 10 ans a recruté près de 40 000 chiens de compagnie de toutes races pour étudier les facteurs biologiques, environnementaux et génétiques qui favorisent une vie longue et en bonne santé.

Les propriétaires des chiens participants fournissent des dossiers médicaux ainsi que des enquêtes détaillées sur la santé, la cognition et les « expériences de vie » de leurs animaux. Les chercheurs recueillent également des données sur la qualité de l’air et de l’eau dans l’environnement des chiens. Le génome de 10 000 chiens sera séquencé et environ 1 000 d’entre eux subiront des examens vétérinaires approfondis chaque année, avec des analyses avancées de leur microbiome et de leur épigénome, c’est-à-dire les modifications chimiques de l’ADN qui indiquent l’âge biologique.

Les chercheurs ont déjà publié plusieurs articles basés sur les données du projet, dont deux récents avec des conclusions pertinentes pour les humains : l’exercice physique protège contre le déclin cognitif et un repas par jour est préférable à des repas fréquents pour une bonne santé globale. Kaeberlein dirige également un essai sur la rapamycine, un médicament immunosuppresseur approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les patients ayant subi une greffe d’organe, chez 580 chiens. De nombreuses études ont montré que ce médicament prolonge la vie des souris et d’autres organismes modèles.

La rapamycine est considérée par certains scientifiques comme l’un des médicaments les plus prometteurs pour prolonger la vie humaine. Kaeberlein a déclaré qu’il souhaitait recevoir des informations sur la santé des personnes prenant ce médicament. Il prend lui-même une pilule de rapamycine à faible dose chaque semaine, en cycles intermittents de 10 semaines, et surveille les effets sur ses biomarqueurs sanguins et son épigénome.

La rapamycine déclenche une partie des mêmes mécanismes moléculaires et métaboliques que la restriction calorique extrême, qui a constamment montré une prolongation de la vie dans les études de laboratoire. Kaeberlein pense que ce médicament peut également réguler l’inflammation, un facteur clé dans les maladies liées à l’âge. Cependant, l’auto-expérimentation et les témoignages ne prouvent rien et la rapamycine n’est plus protégée par un brevet, ce qui signifie que l’industrie pharmaceutique a peu d’incitation à financer un grand essai clinique. « Il n’y a pas d’argent à gagner, ou du moins pas autant que si c’était un nouveau médicament », explique Kaeberlein.

Andrei Gudkov estime que la vie quotidienne des animaux de compagnie comporte trop de variables pour fournir des données scientifiques fiables. Lui et ses collègues de l’étude Vaika ont donc recruté 102 anciens chiens de traîneau âgés de 8 à 11 ans provenant de différents endroits aux États-Unis pour passer leur retraite dans un chenil du Cornell College of Veterinary Medicine, dans des conditions étroitement contrôlées et avec suffisamment d’espace pour courir et jouer.

Les chercheurs surveillent attentivement l’évolution des chiens, qui effectuent des tests sur tapis roulant, des tâches cognitives et des activités de résolution de problèmes telles que trouver comment contourner une clôture. Les scientifiques ont également testé deux médicaments pour leur potentiel anti-âge : la lamivudine, un traitement approuvé par la FDA pour le VIH et l’hépatite B, et l’entolimod, une protéine recombinante développée pour contrer les effets de l’empoisonnement par radiation. L’entolimod est également évalué à la Mayo Clinic comme stimulant du système immunitaire chez les personnes de 65 ans et plus. Pendant ce temps, une start-up de San Francisco appelée Loyal teste un implant soluble qui libère un médicament visant à ralentir le vieillissement chez les races géantes, qui vieillissent plus rapidement et meurent plus jeunes que les autres races. La start-up teste également une pilule pour les chiens plus âgés de toutes les races, sauf les plus petites, appelée LOY-002. Comme la rapamycine, elle reproduit les effets biologiques de la restriction calorique.

« Pendant que nous développons ces médicaments pour la longévité des chiens, nous apprenons également quelque chose sur la façon d’aider les gens à vivre plus longtemps et en meilleure santé », explique Céline Halioua, fondatrice et PDG de Loyal. « Honnêtement, la chose la plus importante que Loyal puisse faire est de prouver qu’il y a un moyen de développer un médicament contre le vieillissement. »

Le traitement de l’ADN

Avant Ace, sa mère Gabby avait souffert d’une maladie de la valve mitrale. Cette valve défectueuse entraîne un reflux de sang dans l’atrium gauche du cœur plutôt que de se diriger vers le ventricule. À l’âge de 12 ans, Gabby faisait partie du premier groupe de chiens à bénéficier de la thérapie génique qu’Ace recevrait plus tard. Leur traitement est le fruit des recherches menées par Noah Davidson, alors post-doctorant dans le laboratoire du biologiste George Church à Harvard.

Davidson était conscient que l’expression des gènes, c’est-à-dire le processus par lequel les informations contenues dans l’ADN sont converties en molécules qui régulent le fonctionnement des cellules, peut être perturbée avec l’âge. Il pensait que la régulation adéquate de l’expression des gènes, en activant certains gènes et en désactivant d’autres, était la clé pour ralentir le vieillissement et prévenir de nombreuses maladies associées.

Utilisation de trois gènes

Davidson et ses collègues se sont intéressés à trois gènes connus pour favoriser un vieillissement en bonne santé et une longévité accrue chez les souris génétiquement modifiées. Il a émis l’hypothèse qu’une copie supplémentaire de l’un de ces gènes, ou peut-être de tous, pourrait avoir des avantages considérables pour la santé des souris normales. L’équipe a développé une thérapie pour chaque gène et les a testées sur des souris, individuellement et en combinaison de deux et trois gènes. Dans un article publié en 2019 dans la revue PNAS, les scientifiques ont rapporté qu’une seule dose d’une combinaison de deux gènes atténuait quatre maladies liées à l’âge : le diabète de type 2, l’obésité, l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale.

Rejuvenate Bio, fondée par Church, Davidson et Daniel Oliver, s’est rapidement intéressée aux tests sur les chiens. L’étude, qui visait à évaluer la sécurité de la thérapie, ne se limitait pas aux épagneuls Cavalier King Charles. Cependant, une communauté active et bien organisée de propriétaires de cette race, dont la plupart ont un chien atteint d’une maladie de la valve mitrale, a contribué à faire connaître l’essai. « C’est un problème majeur dans le monde des Cavaliers », déclare Stephanie Abraham. 

Au début de l’année 2020, Abraham a emmené Gabby à l’école vétérinaire Cummings de l’Université Tufts, dans le Massachusetts, à une heure de route de chez elle. La chienne a reçu une perfusion intraveineuse dans sa patte arrière. Malgré la science et les recherches approfondies qui ont été consacrées à la mise au point de la thérapie, la perfusion intraveineuse n’a duré que 15 minutes. « Il n’y avait ni douleur ni pleurs », rapporte Abraham. Ace a subi la même perfusion deux ans plus tard.

Rejuvenate Bio n’a pas encore publié les résultats de ses recherches, mais la société s’est associée à une entreprise de santé animale et prévoit de demander l’approbation de la FDA pour sa thérapie génique canine. La start-up envisage également d’adapter son cocktail de gènes pour une utilisation chez l’homme et de le tester pour deux maladies : la cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, qui détruit une partie de la paroi musculaire du cœur et augmente le risque d’arythmie cardiaque et de mort subite ; et la lipodystrophie partielle familiale, un trouble du stockage des graisses qui peut entraîner le diabète, une hypertrophie du foie et d’autres problèmes de santé à l’âge adulte.

Gabby et Ace n’ont subi aucune complication ou effet secondaire notable suite à la thérapie. Abraham est encouragée par les résultats des tests sanguins pour une hormone qui indique l’efficacité du pompage du cœur et peut signaler une insuffisance cardiaque en développement. La santé de Gabby s’est améliorée et celle d’Ace est restée stable jusqu’à présent. 

SOURCE : National Geographic
Traduit de l’anglais

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