Les êtres vivants doivent constamment s’adapter à des conditions défavorables pour survivre. L’hormèse décrit un processus évolutif par lequel une cellule ou un organisme peut être préconditionné en étant exposé à de faibles doses d’un stress, ce qui permet une protection contre une dose plus élevée, normalement nocive ou mortelle du même stress. Des preuves récentes indiquent que l’hormèse est liée à la capacité d’un organisme ou d’une cellule à faire face à des conditions pathologiques telles que le vieillissement et les maladies liées à l’âge. Dans cet article, nous présentons de manière concise l’importance conceptuelle et potentiellement thérapeutique de l’hormèse en fournissant un aperçu des preuves actuelles sur son impact cytoprotecteur, ainsi que des mécanismes moléculaires sous-jacents.
Un peu de stress pour un peu plus d’endurance.
Le philosophe allemand Friedrich Nietzsche a déclaré dans « Le crépuscule des idoles » que « Ce qui ne me tue pas, me rend plus fort ». Dans certains cas, l’exposition à de faibles quantités d’une substance toxique ou d’un facteur de stress peut en effet rendre un organisme plus résistant à des doses plus élevées (et autrement préjudiciables) du même déclencheur. Cette réponse adaptative est appelée l’hormèse (du grec « mettre en mouvement ») : une exposition à des niveaux légers de facteurs nocifs préconditionne une cellule ou un organisme en stimulant l’activation des mécanismes de résistance au stress, favorisant ainsi la capacité cellulaire de maintien et de réparation. En toxicologie, l’hormèse définit une relation dose-effet en deux phases, où une dose faible et une dose élevée déclenchent respectivement un effet stimulant et un effet inhibiteur. Par conséquent, une exposition légère et périodique à des facteurs spécifiques caractéristiques de conditions néfastes telles que le vieillissement et les maladies associées devrait améliorer la capacité d’un organisme à faire face de manière stable à de telles circonstances défavorables. Dans cette revue concise, nous présentons un résumé des preuves en faveur des caractéristiques hormétiques dans l’amélioration de la résistance au stress à court et à long terme.
Le phénomène appelé hormèse décrit un processus conservé au cours de l’évolution par lequel une cellule ou un organisme entier peut être préconditionné.
Il existe une variété de modèles expérimentaux différents qui illustrent le concept universel et profondément enraciné de l’hormèse. Par exemple, des concentrations sublétales d’antibiotiques utilisées pour traiter des bactéries peuvent non seulement augmenter les populations résistantes, mais également induire une réponse générale au stress, telle qu’une formation accrue de biofilm qui contribue à une adaptabilité élevée. Chez la levure, un traitement avec de faibles doses de H202 active les voies de réponse au stress, ce qui devient détectable. La résistance à des concentrations élevées de H202 dépend de la formation de faibles niveaux d’anions superoxydes, qui entraînent probablement un programme adaptatif.
Un peu de stress pour un peu plus d’endurance. Ce qui ne me tue pas, me rend plus fort
La découverte du rôle central des mitochondries dans la réponse hormétique induite par un léger stress oxydatif a conduit à l’élaboration du concept de « mitohormèse ». Des expériences menées sur le nématode C. elegans ont révélé que l’exposition à un stress modéré au niveau mitochondrial ainsi qu’à un stress induit par des ROS (radicaux libres de l’oxygène) dus à l’oxygène hyperbare ou à un traitement au juglon (un colorant naturel trouvé dans les feuilles de noyer) ralentit le vieillissement.
L’exposition à de faibles quantités d’une substance toxique ou d’un facteur de stress peut rendre un organisme plus résistant à des doses plus élevées du même déclencheur.
Comprendre les réponses hormétiques
Les résultats d’études suggèrent que les réponses hormétiques à divers stress peuvent améliorer l’allongement de la durée de vie, par exemple en réduisant les dommages causés par des accidents vasculaires cérébraux ultérieurs chez les animaux maintenus dans des états ischémiques/hypoxiques de courte durée ou en prolongeant la durée de vie moyenne des souris exposées de manière chronique à une irradiation légère, avec une augmentation allant jusqu’à 22 %. Cependant, les mécanismes précis qui sous-tendent ces bénéfices hormétiques ne sont pas encore entièrement compris. Il est possible que des interventions anti-âge génétiques ou pharmacologiques puissent avoir des effets bénéfiques via des mécanismes hormétiques similaires à ceux observés lors de l’extension de la longévité par restriction calorique ou rapamycine, qui induisent des voies de réponse au stress.
Une variété de mécanismes cellulaires physiologiques semblent être impliqués dans l’exécution de l’hormèse, qui converge vers une résistance au stress et une longévité accrues. Par exemple, chez les mouches, un léger stress thermique augmente l’expression des protéines de réponse au stress, y compris les protéines de choc thermique, qui sont détectables plus d’une semaine après le traitement. Ce mécanisme peut également être lié au préconditionnement hypoxique/ischémique. Il a été suggéré que l’induction de l’autophagie cytoprotectrice pourrait également contribuer à l’hormèse. Les futures recherches devraient se concentrer sur la signalisation mitochondriale, les réseaux de protéostasis et d’autres réponses cytoprotectrices pour comprendre comment ils contribuent à l’hormèse et quels acteurs moléculaires clés sont impliqués dans les effets bénéfiques des stress à faible dose.
Une meilleure compréhension de l’hormèse et de ses mécanismes cellulaires a conduit à sa reconnaissance croissante en tant qu’approche thérapeutique pour le traitement de diverses maladies humaines. Les interventions anti-âge telles que la restriction calorique et l’exercice régulier peuvent agir par des mécanismes hormétiques pour améliorer la durée de vie et la santé. Par exemple, des régimes de jeûne contrôlés peuvent exercer des effets bénéfiques sur la santé, en partie grâce à des mécanismes hormétiques. De même, l’exercice modéré peut contrecarrer le vieillissement en utilisant un mécanisme de préconditionnement médié par les ROS. Il est important de noter que la relation entre l’hormèse et les interventions thérapeutiques doit être mieux comprise pour optimiser leur efficacité et minimiser les risques associés.
Les régimes alimentaires sains et l’exercice physique modéré sont associés à une amélioration de la santé cérébrale grâce à l’hormèse. Des études récentes ont révélé un lien intéressant entre les effets bénéfiques des faibles doses de stress et les maladies liées à l’accumulation d’agrégats amyloïdes dans le cerveau, une caractéristique majeure de ces pathologies. En effet, il a été observé que l’exposition à de faibles doses non toxiques d’agrégats amyloïdes peut avoir un effet protecteur dans les modèles de la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. En outre, l’hormèse a été associée à la protection médiée par l’exercice contre le diabète et la résistance aux facteurs de mode de vie qui favorisent cette maladie.
L’hormèse a une pertinence clinique directe et peut être utilisée de deux manières dans le domaine de la recherche médicale et du traitement des patients. Tout d’abord, le préconditionnement ischémique, qui implique des cycles brefs et légers d’ischémie, est souvent utilisé avant une intervention chirurgicale cardiaque pour protéger le cerveau et le cœur contre les effets délétères d’une privation prolongée d’oxygène et de nutriments. Ensuite, la reconnaissance qu’un agent donné pourrait induire des doses-effets hormétiques peut avoir des implications importantes pour le développement de médicaments et le traitement des patients.
L’hormèse peut être pertinente en clinique pour deux raisons principales.
- Tout d’abord, si l’effet thérapeutique souhaité est de protéger un organe ou une fonction biologique, l’utilisation d’une petite dose d’un agent hormétique peut être plus efficace qu’une dose élevée potentiellement toxique. Par exemple, dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, les doses-effets hormétiques peuvent être essentielles pour améliorer la mémoire chez les patients.
- D’autre part, si l’effet thérapeutique souhaité est de détruire une fonction biologique spécifique, il est important d’éviter de sous-doser l’agent thérapeutique. Par exemple, l’utilisation d’antibiotiques à des doses sublétales peut conduire à une résistance multiple aux médicaments et ainsi favoriser la persistance de micro-organismes pathogènes.
L’hormèse a des implications directes pour la médecine préventive et clinique, en raison de sa relation dose-effet biphasique. Sous-doser un agent thérapeutique peut favoriser la persistance de cellules cancéreuses, tandis que la dégradation progressive d’un médicament peut entraîner des doses extrêmement actives.
Bien que l’activation de la résistance au stress semble être le principal mécanisme bénéfique de la stimulation à faible dose, les mécanismes sous-jacents à ce phénomène doivent encore être étudiés. En outre, l’impact pléiotropique de l’hormèse sur le corps humain nécessite une évaluation plus détaillée. Malgré l’accumulation de preuves, les idées de Nietzsche selon lesquelles un peu de stress peut accroître l’endurance sont pertinentes.
SOURCE : Microbial Cell
Traduit de l’anglais
