Crédit photo : Lifespan.io / L'horloge épigénétique utilise les niveaux de méthylation de l’ADN.
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Horloges épigénétiques, qu’est-ce que c’est ?

Les horloges épigénétiques sont l’étalon-or lorsqu’il s’agit de mesurer l’âge biologique, mais que sont-elles vraiment?

Publié dans Lifespan.io par Greg Gillispie

Comment mesure-t-on l’âge ?

Cette question n’est pas aussi facile qu’il n’y paraît. On parle beaucoup des horloges dans la recherche sur le vieillissement, ce qui peut sembler inhabituel si vous n’êtes pas familier avec le domaine. L’âge chronologique est la définition la plus courante et la plus simple du vieillissement, car il s’agit simplement du temps écoulé depuis la naissance. Bien qu’évidemment très utile, cette définition a plusieurs limites.

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La séquence de l’ADN nucléaire est plus ou moins la même dans chacune de nos cellules, et elle reste relativement constante dans le temps.

Les horloges épigénétiques sont un moyen de mesurer l’âge biologique d’une personne, qui peut différer de son âge chronologique. Elles se basent sur des modifications de l’ADN, appelées modifications épigénétiques, qui s’accumulent avec le temps et qui sont associées à des changements dans la fonction cellulaire. Ces modifications peuvent être utilisées pour estimer l’âge biologique d’une personne et mesurer comment le vieillissement est influencé par des facteurs liés au mode de vie tels que l’obésité, le tabagisme et l’exercice.

L’espoir et la promesse des interventions anti-âge sont de ralentir ou même d’inverser le vieillissement biologique. Cependant, il est impossible d’avoir un impact sur l’âge chronologique, ce qui rend difficile le suivi des résultats. Les scientifiques ont donc besoin de mesures plus précises de l’âge biologique et c’est là que les horloges épigénétiques entrent en jeu. Ces tests biochimiques mesurent l’accumulation de groupes méthyle sur l’ADN pour déterminer l’âge biologique. L’épigénétique se réfère à des processus qui se produisent en plus de nos gènes et peuvent changer la façon dont nos gènes sont exprimés. Ces altérations sont considérées comme l’une des principales caractéristiques du vieillissement et sont donc très importantes pour le domaine de la longévité.

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L’horloge épigénétique mesure l’accumulation de groupes méthyle sur l’ADN pour déterminer l’âge biologique d’un sujet.

Qu’est-ce qu’une horloge épigénétique ?

L’horloge épigénétique est un type de test qui peut être utilisé pour déterminer l’âge biologique d’une personne. Il mesure l’accumulation de groupes méthyle sur l’ADN pour déterminer le vieillissement de l’organisme. Ce test biochimique est basé sur les niveaux de méthylation de l’ADN et peut fournir des informations précieuses sur le vieillissement et les maladies liées à l’âge.

Épigénétique et méthylation de l’ADN

Le préfixe « epi » signifie « sur, à l’extérieur de, autour ». L’épigénétique est un terme qui fait référence à des processus qui se déroulent au-dessus de notre ADN et qui modifient la façon dont nos gènes sont exprimés sans modifier le code génétique sous-jacent. La méthylation de l’ADN en est un exemple. Cela est considéré comme très important pour le domaine de la longévité, car les changements épigénétiques sont l’une des principales caractéristiques du vieillissement.

L’épigénétique peut changer la façon dont nos gènes sont exprimés sans changer le code génétique sous-jacent.

La séquence de l’ADN nucléaire est essentiellement la même dans chacune de nos cellules et reste stable dans le temps. Les modifications épigénétiques sont une façon pour nos cellules d’agir différemment, selon leur type de tissu ou le stade de leur vie. Il existe plusieurs types de changements épigénétiques qui peuvent être apportés à l’ADN en plus de son code génétique. Par exemple, l’ADN est compacté en s’enroulant autour des histones. Lorsqu’ils sont serrés, les gènes ne peuvent pas être lus et, par conséquent, les protéines codées ne sont pas synthétisées.

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Les cellules sénescentes induites par des dommages à l’ADN liés à l’irradiation et l’activation oncogène ne montrent pas non plus d’âge accru lorsqu’elles sont mesurées par des horloges épigénétiques.

Un autre type important d’altération épigénétique est la méthylation de l’ADN, où des groupes méthyle sont attachés à l’ADN. Chez l’homme, elle a été trouvée pour la plupart des sites CpG (régions de l’ADN où un nucléotide de cytosine est suivi d’un nucléotide de guanine). La méthylation peut modifier l’activité d’un gène sans changer sa séquence. Par exemple, elle peut réprimer la transcription des gènes lorsqu’elle est localisée dans un promoteur de gène et il a été démontré que le statut de méthylation des sites CpG joue un rôle essentiel dans le développement et le maintien des tissus. Il se révèle également être un indicateur précis de l’âge, à travers les types de cellules et même les espèces.

L’horloge Horvath

L’horloge épigénétique Horvath a été développée il y a une décennie. Elle repose sur des échantillons sains provenant de 39 ensembles de données différents, représentant 51 tissus et types de cellules différents et un large éventail d’âges.

À partir de ces données, un modèle de régression pénalisée a été utilisé pour développer une moyenne pondérée de 353 CpG dont l’état de méthylation était prédictif de l’âge dans cet ensemble de données d’apprentissage. Cette équation était alors capable de prédire l’âge avec une erreur médiane de seulement 3,6 ans et une corrélation de Pearson de 0,96. Elle a été validée sur des échantillons similaires provenant de 31 ensembles de données différents et s’est avérée être fonctionnelle dans divers types de tissus et de cellules.

Depuis lors, l’horloge Horvath a été modifiée et utilisée à diverses fins, y compris des comparaisons entre différents tissus, maladies, caractéristiques du vieillissement et espèces.

L’horloge Hannum

En 2013, Hannum et al. ont publié un article portant sur leur modèle entraîné par des cellules sanguines de 656 individus humains. Ils ont commencé avec 485 000 sites CpG, qui ont été réduits à 71 pour estimer l’âge chronologique. Lorsque leurs résultats ont été validés par un ensemble de données distinct de l’ensemble utilisé pour l’entraînement, l’âge de méthylation et l’âge chronologique présentaient une forte corrélation (coefficient de corrélation de Pearson de 0,96) et une erreur quadratique moyenne de 4,9 ans. Cependant, l’horloge Hannum, étant entraînée uniquement par des échantillons de sang, ne pouvait pas être appliquée à d’autres tissus. Des ajustements ont toutefois été calculés pour les tissus mammaires, rénaux, pulmonaires et cutanés, ce qui a donné une capacité prédictive similaire à celle des échantillons de sang.

L’horloge PhenoAge

L’horloge Horvath a souffert de sa dépendance à l’âge chronologique pour estimer l’entraînement. Cela a donné lieu à une équation très précise pour déterminer l’âge chronologique, mais elle manquait de prise en compte de l’âge biologique. Pour y remédier, l’horloge PhenoAge a été créée, qui utilise diverses mesures cliniques pour établir un score composite ou «âge phénotypique» pour représenter le véritable âge d’un individu. Cette horloge a ensuite été transformée en une équation qui estime le PhenoAge en fonction de la méthylation d’un échantillon d’ADN. De plus, par rapport à l’âge chronologique, cet âge de méthylation s’est avéré être un meilleur prédicteur des résultats liés au vieillissement, tels que la mortalité toutes causes confondues, le cancer, la fonction physique et la maladie d’Alzheimer.

L’horloge GrimAge

L’horloge GrimAge a mis au point 8 ensembles de CpG, représentant chacun un biomarqueur différent lié à l’âge : adrénomédulline (ADM), bêta-2-microglobuline (B2M), cystatine C, facteur de croissance/différenciation 15 (GDF-15), leptine, inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1), métalloprotéinases inhibitrices tissulaires 1 (TIMP-1) et antécédents de tabagisme. Ces ensembles CpG, combinés avec l’âge chronologique et le sexe, ont été regroupés pour créer la mesure GrimAge. Une autre mesure, appelée AgeAccelGrim, a été développée pour ajuster ces données en fonction de l’âge. Elle est similaire à la différence entre l’âge prévu et l’âge réel d’autres horloges épigénétiques, c’est-à-dire qu’elle sert à quantifier à quel point l’âge biologique d’une personne diffère de son âge chronologique.

GrimAge s’est révélé être un meilleur prédicteur que Horvath, Hannum et PhenoAge pour la mortalité, les maladies cardiaques, le cancer, la stéatose hépatique et l’âge précoce de la ménopause. En outre, les ensembles de CpG qui le composent peuvent également être utilisés individuellement, potentiellement avec une plus grande capacité prédictive en fonction de l’application.

Les horloges épigénétiques mesurent-elles vraiment l’âge biologique ?

Les horloges épigénétiques sont comparées à l’âge chronologique pour déterminer si un individu a vieilli plus vite ou plus lentement que son âge chronologique. Il a été démontré que cette différence entre l’âge chronologique et l’âge de méthylation était prédictive de résultats liés à la longévité tels que la mortalité, la fragilité, le nombre de comorbidités, le cancer, le diabète de type 2, le syndrome de Down, le VIH, l’obésité, le stress, l’arthrose, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la maladie d’Alzheimer. De plus, les facteurs environnementaux et comportementaux bien connus pour améliorer la santé, tels que l’éducation / le revenu, les régimes riches en fruits et légumes et l’exercice, conduisent à des âges prédits plus bas par les horloges épigénétiques.

Les cellules qui sont induites à devenir des cellules souches pluripotentes ont leurs horloges épigénétiques réinitialisées, et les cellules souches en général montrent un âge de méthylation plus bas que leurs homologues entièrement différenciés. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les horloges épigénétiques mesurent une cause ou un effet du vieillissement et pour explorer leurs applications potentielles dans le diagnostic de l’âge biologique et l’évaluation du risque de maladie liée à l’âge.

En fait, cette différence entre l’âge chronologique et l’âge de méthylation a été prédictive d’un certain nombre de résultats pertinents pour la longévité, y compris la mortalité toutes causes confondues, la fragilité, le nombre de comorbidités, le cancer, le diabète de type 2, le syndrome de Down, le VIH, l’obésité, le stress, l’arthrose, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la maladie d’Alzheimer. Les facteurs environnementaux et comportementaux bien connus pour améliorer largement la santé, tels que l’éducation / le revenu, les régimes riches en fruits et légumes et l’exercice, conduisent à des âges prédits plus bas par les horloges épigénétiques.

Les cellules qui sont induites à devenir des cellules souches pluripotentes (CSPi) ont leurs horloges épigénétiques réinitialisées, et les cellules souches en général montrent un âge de méthylation plus bas que leurs homologues entièrement différenciés. L’âge de méthylation des cellules augmente également avec le passage en culture cellulaire. Cela se produit même avec l’expression de la télomérase, ce qui suggère qu’elle est indépendante du raccourcissement des télomères.

Regard vers l’avenir du développement des horloges épigénétiques

On se pose encore la question de savoir si les horloges épigénétiques mesurent une cause ou un effet en ce qui concerne le vieillissement. Bien que la méthylation de différents sites CpG ait un impact sur l’expression des gènes, on ne sait pas si ce changement dans l’expression des gènes est une cause ou un effet du vieillissement. À l’origine, on pensait que ces horloges ne faisaient que mesurer les effets du vieillissement, mais des études récentes suggèrent qu’elles pourraient également contribuer au vieillissement. Si cela est confirmé, ces horloges pourraient représenter de nouvelles cibles prometteuses pour les thérapies anti-âge.

Il convient de souligner qu’il existe de nombreuses autres horloges épigénétiques, en plus des quatre discutées ici, telles que les horloges DunedinPoAm et DunedinPACE, ainsi que celles développées pour d’autres espèces ou organismes. À mesure que l’intérêt pour ces horloges augmente, elles seront certainement améliorées. Les recherches futures viseront à définir plus précisément le vieillissement biologique et à le distinguer davantage du vieillissement chronologique. La prochaine génération d’horloges épigénétiques devrait être plus précise, plus exacte, plus validée et plus spécifique à l’application, mais aussi plus complexe.

À l’avenir, la recherche dans ce domaine sera davantage axée sur l’application plutôt que sur le développement. Les horloges épigénétiques pourraient être utilisées pour tester les théories de base de la biologie du vieillissement, diagnostiquer l’âge biologique et évaluer le risque de maladies liées à l’âge. Dans un avenir proche, des essais cliniques pourraient probablement inclure des changements dans l’âge de méthylation comme résultats exploratoires. En dehors de la longévité, ces horloges peuvent également trouver des applications dans les domaines de la criminalistique, de l’archéologie et de la zoologie. Bien que l’avenir soit incertain, il semble inévitable que ce domaine autrefois de niche deviendra bientôt un domaine à part entière.

SOURCE : Lifespan.io
Traduit de l’anglais

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