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Nouvel outil d’ARN pour les circuits cérébraux

Chaque animal possède l'enzyme ADAR dans ses cellules, sur laquelle repose son système de surveillance et de contrôle cellulaire sélectif

Crédit photo : Derek Southwell, Université Duke / Marquer et éclairer uniquement les cellules inhibitrices de « frein » (en vert) dans le tissu cérébral humain n’est qu’une des nombreuses choses que le nouvel outil de l’Université Duke, CellREADR, peut faire.
Publié dans SciTechDaily par l’université de Duke

Des scientifiques de l’Université Duke en Caroline du Nord ont conçu un outil d’édition génétique qui se base sur l’ARN pour cibler des cellules spécifiques plutôt que des gènes. Cet outil est capable de cibler n’importe quel type de cellule avec précision et d’ajouter sélectivement des protéines d’intérêt. Les chercheurs ont déclaré que cet outil pourrait aider à modifier des cellules et des fonctions cellulaires très spécifiques pour traiter certaines maladies. En utilisant une sonde à base d’ARN, l’équipe dirigée par le neurobiologiste Z. Josh Huang, Ph.D. et le chercheur postdoctoral Yongjun Qian, Ph.D. a réussi à introduire des marqueurs fluorescents dans les cellules pour identifier des types spécifiques de tissus cérébraux. Ils ont également créé un interrupteur sensible à la lumière pour activer ou désactiver les neurones de leur choix et même une enzyme d’autodestruction pour éliminer avec précision certaines cellules sans affecter les autres. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature.

Crédit photo : Shutterstock
« Nous pourrions en fait modifier des types spécifiques de fonction cellulaire pour gérer les maladies, quelle que soit leur prédisposition génétique initiale »

Selon Huang, leur système de surveillance et de contrôle cellulaire sélectif, nommé CellREADR (Cell access through RNA sensing by Endogenous ADAR), utilise l’enzyme ADAR qui est présente dans les cellules de tous les animaux. Bien que cela ne fasse que quelques jours que le système ait été mis en place, les applications potentielles semblent infinies.

« Nous sommes ravis parce que cela fournit une technologie simplifiée, évolutive et généralisable pour surveiller et manipuler tous les types de cellules chez n’importe quel animal », a déclaré Huang. « Nous pourrions en fait modifier des types spécifiques de fonction cellulaire pour gérer les maladies, quelle que soit leur prédisposition génétique initiale », a-t-il déclaré. « Ce n’est pas possible avec les thérapies ou les médicaments actuels. »

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« Une enzyme d’autodestruction pour effacer précisément certaines cellules mais pas d’autres »

Composé de trois parties principales, à savoir un capteur, un panneau d’arrêt et un ensemble de plans, CellREADR est une chaîne d’ARN personnalisable.

La première étape pour utiliser cet outil consiste pour l’équipe de recherche à choisir le type de cellule spécifique qu’elle souhaite étudier et à identifier un ARN cible qui est produit exclusivement par ce type de cellule. Ce qui rend l’outil si remarquable en termes de spécificité tissulaire est que chaque type de cellule produit un ARN de signature unique qui n’est pas présent dans les autres types de cellules.

Premier test réussi

Une séquence de capteurs est créée pour être le brin complémentaire de l’ARN cible. Tout comme les barreaux de l’ADN sont constitués de molécules complémentaires naturellement attirées les unes vers les autres, l’ARN a également le potentiel d’être magnétiquement lié à une autre partie d’ARN s’il possède des molécules correspondantes.

« Nous pourrions modifier des types spécifiques de fonction cellulaire pour gérer les maladies, quelle que soit leur prédisposition génétique initiale »

Z. Josh Huang, Ph.D, neurobiologiste

Lorsqu’un capteur pénètre dans une cellule et trouve sa séquence d’ARN cible, les deux parties se fusionnent pour former une double hélice d’ARN. Cette nouvelle structure d’ARN déclenche l’enzyme ADAR pour examiner la nouvelle création et changer un seul nucléotide de son code.

L’enzyme ADAR est une défense naturelle de la cellule, conçue pour modifier les ARN double brin lorsqu’ils se forment. On pense qu’elle est présente dans toutes les cellules animales. En utilisant les mêmes modifications nucléotidiques spécifiques que l’ADAR dans l’ARN double brin, Qian a créé le panneau d’arrêt de CellREADR. Ce dernier empêche la construction des plans de protéines et n’est retiré que lorsque le capteur de CellREADR se lie à sa séquence d’ARN cible, ce qui le rend très spécifique pour un type de cellule donné. Lorsque l’ADAR supprime le panneau d’arrêt, les plans peuvent être lus par la machinerie cellulaire qui construit de nouvelles protéines à l’intérieur de la cellule cible.

Dans leur article, Huang et son équipe ont mis en pratique CellREADR. Huang a déclaré : « Il y a deux ans, Yongjun a construit la première version de CellREADR et l’a testée sur le cerveau d’une souris. À ma grande surprise, cela a parfaitement fonctionné dès le premier essai. »

Les efforts consciencieux de l’équipe de recherche ont porté leurs fruits car ils ont réussi à démontrer que CellREADR avait marqué de manière précise des populations de cellules cérébrales spécifiques chez des souris vivantes. De plus, les moniteurs d’activité et les commutateurs de contrôle ajoutés ont été efficaces là où ils étaient nécessaires. CellREADR a également montré un bon fonctionnement chez les rats et dans les tissus cérébraux humains prélevés lors de chirurgies pour l’épilepsie.

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La technologie d’édition est précise et largement applicable à tous les tissus et espèces.

Le co-auteur Derek Southwell, MD, Ph.D., neurochirurgien et professeur adjoint au département de neurochirurgie de Duke, a déclaré : « Grâce à CellREADR, nous sommes en mesure de sélectionner les populations de cellules à étudier et de nous concentrer sur l’étude complète de tous les types de cellules présents dans le cerveau humain. »

Traitement à ARN programmable 

Southwell aspire à ce que CellREADR améliore sa propre compréhension et celle de ses pairs sur l’organisation des circuits cérébraux humains ainsi que les cellules qui les composent. Cette avancée pourrait également contribuer au développement de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques, telle que la méthode prometteuse qu’il dirige pour traiter l’épilepsie résistante aux médicaments.

Huang et Qian sont optimistes quant aux perspectives de CellREADR en tant que traitement potentiel pour guérir des maladies en tant que « médicament à ARN programmable », ce qui a initialement attiré leur intérêt pour la science. Ils ont déposé une demande de brevet pour cette technologie.

Qian a déclaré : « Lorsque j’ai choisi la pharmacologie comme spécialité lors de mes études de premier cycle, j’étais très optimiste. Je pensais qu’il était possible de guérir des maladies telles que le cancer, mais j’ai rapidement compris que c’était très difficile. Cependant, maintenant, avec CellREADR, je crois que nous pourrions y arriver. »

SOURCE : SciTechDaily
Traduit de l’anglais

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