Se débarrasser des vieilles cellules

Des scientifiques analysent des médicaments capables d’éliminer spécifiquement les cellules vieillissantes, dans le but de promouvoir un vieillissement sain. James Kirkland a débuté son parcours professionnel en 1982, occupant le poste de gériatre, prenant en charge des patients en âge avancé. Cependant, il était insatisfait de ce qu’il avait la capacité d’offrir à ces derniers.

« J’étais lassé de n’avoir à prescrire que des fauteuils roulants, des aides à la marche et des dispositifs pour l’incontinence », se remémore Kirkland, actuellement à la Mayo Clinic de Rochester, au Minnesota. Il était conscient que l’âge est le facteur de risque le plus important pour les maladies chroniques, mais il se sentait impuissant face à cette réalité. Kirkland a donc décidé de reprendre ses études pour acquérir les connaissances nécessaires pour combattre activement le vieillissement. Il a ainsi obtenu un doctorat en biochimie de l’Université de Toronto. De nos jours, lui et sa collègue Tamar Tchkonia, biologiste moléculaire à la Mayo Clinic, sont à la tête d’un mouvement en expansion visant à éradiquer les maladies chroniques en protégeant le cerveau et le corps des effets biologiques du vieillissement.

Si les travaux de ces scientifiques aboutissent, une multitude de clients les attendra certainement. Avec une espérance de vie en hausse, le groupe des Américains âgés de 65 ans et plus devrait connaître une augmentation significative, passant du simple au double pour atteindre 80 millions entre 2000 et 2040. Bien que Kirkland et ses collègues ne prévoient pas de prolonger l’espérance de vie en soi, leur objectif est d’étendre la « durée de santé », soit l’intervalle durant lequel un individu peut vivre exempt de maladie.

Une de leurs principales visées sont les cellules séniles qui s’accumulent progressivement dans les tissus au fur et à mesure que les individus avancent en âge. Ces cellules, dites sénescentes, atteignent un stade, suite à des dommages, du stress ou simplement du passage du temps, où elles cessent de se diviser sans toutefois mourir. Bien que les cellules sénescentes ne constituent habituellement qu’une infime partie de l’ensemble des cellules, une étude a démontré qu’elles pouvaient représenter jusqu’à 36% des cellules dans certains organes de souris âgées. Et elles ne demeurent pas inactives. Les cellules sénescentes ont la capacité de libérer une variété de composés qui engendrent un environnement toxique et inflammatoire, préparant le terrain pour les maladies chroniques. On a associé les cellules sénescentes à plusieurs affections liées à l’âge, telles que le diabète, les accidents vasculaires cérébraux, l’ostéoporose et d’autres conditions.

L’idée d’éliminer ces cellules nuisibles pour potentiellement réduire les maladies chroniques et les effets déplaisants du vieillissement suscite un intérêt marqué. Les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis ont alloué 125 millions de dollars à un nouveau projet de recherche nommé SenNet, qui a pour objectif de repérer et de dresser une carte des cellules sénescents, à la fois dans le corps humain et chez la souris, tout au long de leur cycle de vie.

Il s’agit d’un champ en plein essor et extrêmement passionnant, qui pourrait même changer la donne

John Varga, chef de la rhumatologie à la faculté de médecine de l’Université du Michigan à Ann Arbor

De plus, l’Institut National sur le Vieillissement a consacré plus de 3 millions de dollars sur quatre ans au groupe multicentrique du Translational Geroscience Network (TGN) dirigé par Kirkland, qui effectue des essais cliniques préliminaires de potentiels traitements anti-âge. Les sénolytiques, des médicaments qui éliminent les cellules sénescentes, sont parmi les prétendants principaux. Des essais à petite échelle de ces derniers sont actuellement menés sur des patients souffrant de maladies comme la maladie d’Alzheimer, l’arthrose et les maladies rénales.

« Il s’agit d’un champ en plein essor et extrêmement passionnant, qui pourrait même changer la donne. », indique John Varga, chef de la rhumatologie à la faculté de médecine de l’Université du Michigan à Ann Arbor, qui ne fait pas partie du TGN. Cependant, lui et d’autres émettent également un appel à la prudence, et certains chercheurs croient que l’ampleur du potentiel dans ce domaine a été surévaluée. « Il y a un certain excès de publicité », déclare Varga. « Je suis, je dirais, très raisonnablement sceptique. » Il met en garde ses patients contre les multiples incertitudes et leur indique que l’auto-administration de suppléments sénolytiques pourrait s’avérer risquée.

Les scientifiques continuent de décortiquer la biologie des cellules en sénescence, non seulement chez les organismes âgés, mais également chez les plus jeunes, y compris les embryons, où le vieillissement de certaines cellules joue un rôle crucial pour un développement adéquat. Les preuves affirmant que l’élimination des cellules sénescentes contribue à prolonger la durée de vie sont majoritairement issues d’expérimentations sur des souris de laboratoire. Il n’y a eu que quelques essais initiaux sur l’homme, qui bien qu’ils présentent des indications encourageantes, sont loin d’avoir obtenu des résultats concluants.

Cependant, Kirkland et Tchkonia conjecturent que les médicaments sénolytiques pourraient à terme non seulement aider à combattre le vieillissement, mais aussi traiter les affections rencontrées par les jeunes suite à des blessures ou des interventions médicales, comme la chimiothérapie. « Il pourrait y avoir des applications dans tous les domaines », imagine Kirkland.

Les bonnes cellules ont mal tourné

Il y a plus de 60 ans, lorsqu’ils ont commencé à cultiver des cellules en laboratoire, les biologistes ont observé le phénomène de sénescence pour la première fois. Après une cinquantaine de cycles où les cellules grandissent puis se divisent, la division cellulaire ralentit pour finalement s’arrêter. Lorsque les cellules atteignent ce stade de sénescence, elles s’agrandissent et commencent à montrer diverses anomalies génétiques. Elles accumulent également des lysosomes supplémentaires, ces organites en forme de sac qui éliminent les déchets cellulaires. Les chercheurs ont découvert une méthode pratique pour repérer de nombreuses cellules sénescentes grâce à des colorants qui deviennent bleus en présence d’une enzyme lysosomale, la bêta-galactosidase, qui est souvent suractivée dans ces cellules.

Aussi, les chercheurs ont identifié des centaines de gènes que les cellules en état de sénescence activent pour stopper le cycle de duplication cellulaire, changer leur biologie et inhiber les processus d’auto-destruction naturels. Quelques-uns de ces gènes génèrent une variété de molécules immunitaires, de facteurs de croissance et d’autres composants. Le fait que des gènes spécifiques soient continuellement activés dans les cellules sénescentes laisse à penser qu’il peut y avoir plus à la sénescence que de simples cellules à bout de forces. Cela laisse entendre que la sénescence est un programme cellulaire qui s’est développé avec un objectif spécifique dans les organismes sains. Des signes à cet effet sont apparus à partir d’études sur des êtres vivants à des stades bien plus précoces de leur vie, parfois même avant leur naissance.

Dans les premières années du nouveau millénaire, le biologiste cellulaire Bill Keyes a mené des recherches sur la sénescence chez les embryons. Au cours de son travail, en colorant des embryons de souris et de poussins en bonne santé pour identifier la présence de bêta-galactosidase, il a observé des petites zones bleues s’éclairant dans certains tissus. Il a fait une rencontre décisive avec Manuel Serrano, un autre biologiste cellulaire de l’Institut de recherche en biomédecine de Barcelone, qui avait fait une observation similaire. En 2013, ils ont rapporté ensemble que des cellules montrant des signes de sénescence étaient présentes dans des organes en développement tels que le cerveau, l’oreille et les membres.

Actuellement basé à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, en France, Keyes a porté une attention particulière aux membres en développement de souris et de poussins. Il a noté qu’un cordon de tissu temporaire se formait le long des extrémités des orteils à venir. Contrairement à la majorité des cellules embryonnaires, celles présentes dans ce cordon de tissu disparaissent avant la naissance de l’animal. Elles libèrent des composés chimiques contribuant au développement du membre et, une fois leur rôle accompli, elles meurent. Sur le plan moléculaire, ces cellules présentent de grandes similitudes avec les cellules en sénescence.

Serrano, de son côté, a réalisé une étude sur les cellules d’un organe qui n’est présent que chez les embryons : un rein éphémère, le mésonéphros, localisé près du cœur. Lorsque les reins définitifs se forment, le mésonéphros disparaît. De même, la présence de bêta-galactosidase et d’autres composés associés à la sénescence a été observée dans les embryons de souris.

Il est probable que les cellules de ces tissus temporaires disparaissent du fait de leur sénescence. Certaines substances produites par ces cellules sénescentes signalent au système immunitaire d’intervenir pour éliminer ces cellules une fois qu’elles ont rempli leur fonction. Les chercheurs postulent que les rôles essentiels mais éphémères de ces cellules pourraient être la raison initiale de l’évolution de la sénescence.

Des recherches supplémentaires suggèrent que les cellules en sénescence peuvent aussi contribuer à la santé chez les animaux adultes. Judith Campisi, une biologiste cellulaire travaillant au Buck Institute for Research on Aging à Novato, en Californie, et ses collaborateurs ont identifié des cellules en sénescence chez des souris adultes, contribuant à la guérison des blessures. Les fibroblastes, qui sont des cellules du tissu conjonctif, comblent une blessure, mais s’ils persistent, ils peuvent former un tissu cicatriciel anormal. Pendant le processus normal de guérison, ces cellules deviennent séniles, libérant des composés qui favorisent la réparation des tissus et signalent aux cellules immunitaires d’intervenir et de les éliminer.

Cela signifie que l’apparition de cellules en sénescence chez les personnes âgées n’est pas nécessairement problématique en soi. Le problème réside plutôt dans le fait qu’elles demeurent trop longtemps. Serrano suspecte que cela se produit car le système immunitaire des personnes âgées ne réussit pas toujours à les éliminer complètement. Et lorsque ces cellules en sénescence persistent, les molécules qu’elles produisent et la réponse immunitaire en cours peuvent endommager les tissus avoisinants.

La sénescence peut aussi favoriser le cancer, comme Campisi l’a expliqué dans l’Annual Review of Physiology, mais cette relation est complexe. La sénescence en elle-même est une excellente barrière contre le cancer – les cellules qui ne se divisent pas ne peuvent pas former de tumeurs. Cependant, les molécules libérées par les cellules en sénescence peuvent générer un environnement inflammatoire propice au cancer. Ainsi, si une cellule en sénescence se trouve à proximité d’une cellule prédisposée à devenir cancéreuse, elle pourrait modifier suffisamment l’environnement pour inciter cette cellule voisine à devenir maligne. En fait, Campisi a rapporté en 2001 que l’injection de cellules en sénescence chez des souris accélérait la croissance des tumeurs.

Souris puissantes

Si les cellules vieillissantes dans un organisme s’avèrent néfastes, alors leur élimination pourrait être bénéfique. Pour explorer cette hypothèse, Darren Baker, un biologiste spécialisé en biologie cellulaire moléculaire à la Mayo Clinic, a élaboré une méthode pour éliminer les cellules sénescentes chez les souris. Baker a modifié génétiquement des souris de façon à rendre leurs cellules sénescentes vulnérables à un médicament spécifique. Les scientifiques ont commencé à administrer ce médicament deux fois par semaine dès que les souris ont atteint l’âge d’un an, ce qui correspond approximativement à l’âge moyen d’une souris de laboratoire.

Les souris qui ont reçu un traitement ont montré une meilleure santé des reins, du cœur, des muscles et des tissus adipeux en comparaison avec les souris non traitées. Bien qu’elles demeurent susceptibles au cancer, les tumeurs se manifestaient plus tardivement dans leur existence, d’après les recherches publiées en 2011 et 2016. Ces rongeurs avaient également une espérance de vie plus longue, excédant en moyenne de cinq à six mois.

Ces découvertes ont généré un grand engouement, se rappelle Baker, et ont orienté la biologie de la sénescence vers des recherches cliniques. « C’était l’explosion, une nouvelle ère pour la sénescence cellulaire », déclare Viviana Perez, ex-responsable du programme pour le consortium SenNet à l’Institut national du vieillissement.

Baker a poursuivi ses recherches avec une étude sur des souris génétiquement modifiées pour présenter les symptômes de la maladie d’Alzheimer. L’élimination des cellules sénescents a prévenu l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau, a-t-il conclu, et a semblé aider les souris à préserver leur vivacité mentale, évaluée par leur habilité à mémoriser une nouvelle odeur.

Évidemment, les gériatres ne sont pas en mesure de modifier génétiquement les patients âgés, donc Kirkland, Tchkonia et leurs pairs ont commencé à chercher des médicaments sénolytiques capables de tuer les cellules sénescentes tout en préservant les cellules saines environnantes. Ils ont supposé que puisque les cellules sénescentes paraissent résistantes à un phénomène connu sous le nom d’apoptose, ou mort cellulaire programmée, les médicaments qui réactiveraient ce processus pourraient avoir des propriétés sénolytiques.

Des médicaments anticancéreux ont été intégrés dans une sélection de 46 composés que les scientifiques ont examinés en les appliquant sur des cellules séniles cultivées en laboratoire. De cette recherche, deux substances se sont particulièrement démarquées : le dasatinib, un médicament contre le cancer qui inhibe plusieurs enzymes naturelles, facilitant ainsi l’autodestruction des cellules séniles, et la quercétine, un antioxydant naturel à l’origine de l’amertume des pelures de pommes, qui inhibe également plusieurs enzymes au sein des cellules. Il a été observé que chacun de ces médicaments agissait plus efficacement sur des cellules séniles issues de différents tissus. Par conséquent, les chercheurs ont choisi de les associer dans une combinaison baptisée D + Q, pour mener des expérimentations sur des souris.

Dans leur recherche, Tchkonia et Kirkland ont administré D+Q à des souris de 20 mois, constatant une amélioration de leur vitesse de déplacement et de leur endurance lors d’expériences en laboratoire, ainsi qu’une augmentation de leur force de préhension. En donnant D + Q toutes les deux semaines à des souris de 2 ans, l’équivalent en termes humains de 75 à 90 ans, ils ont prolongé leur espérance de vie restante d’environ 36% comparativement à celles qui n’avaient pas reçu de sénolytiques, ont révélé les chercheurs en 2018. Tchkonia, Kirkland et Baker possèdent tous des brevets en rapport avec le traitement des maladies par l’élimination des cellules sénescentes.

À la clinique

Depuis, de nombreux autres médicaments sénolytiques ont été identifiés par les scientifiques, bien que D + Q reste une combinaison privilégiée. De multiples recherches menées par différents groupes ont montré que les sénolytiques paraissent aider les souris à résister à divers problèmes liés au vieillissement, y compris le trouble métabolique lié à l’obésité, les complications vasculaires de l’athérosclérose, et la diminution de la densité osseuse associée à l’ostéoporose.

« C’est un enjeu majeur, à l’échelle globale », souligne Laura Niedernhofer, biochimiste à la faculté de médecine de l’Université du Minnesota à Minneapolis, qui a collaboré à certaines de ces études et fait partie de l’équipe des essais cliniques TGN. « Il serait regrettable de ne pas les tester sur l’homme. »

Il y a eu quelques essais sur des humains. Le premier, publié en 2019, concernait la fibrose pulmonaire idiopathique, une affection fatale qui provoque l’accumulation de tissu cicatriciel épais dans les poumons, gênant la respiration. Elle touche principalement les personnes de plus de 60 ans et il n’existe pas de traitement curatif. Dans une petite étude pilote, Kirkland, Tchkonia et leur équipe ont administré du J + Q à 14 patients atteints de cette maladie, à raison de trois fois par semaine pendant trois semaines. Ils ont rapporté une amélioration notable de la capacité des participants à se lever d’une chaise et à marcher pendant six minutes. Toutefois, l’étude présentait d’importantes limites : outre sa taille réduite et sa courte durée, elle n’incluait pas de groupe de contrôle, et chaque participant savait qu’il avait reçu du J + Q. De plus, ni la fonction pulmonaire des patients, ni leur fragilité ou leur santé générale ne se sont améliorées.

Niedernhofer, qui n’était pas impliquée dans l’essai, qualifie les résultats d’atterrissage en douceur : il semblait y avoir un certain effet, mais aucun avantage significatif n’a été constaté. Elle affirme qu’elle aurait été plus impressionnée par les résultats si le traitement avait réduit les cicatrices dans les poumons.

Actuellement, le TGN conduit diverses petites études concernant des troubles liés au vieillissement et d’autres maladies. Kirkland est d’avis que la sénescence pourrait même être à la base de problèmes qui touchent les jeunes, comme l’arthrose résultant de lésions au genou ou la fragilité chez les personnes ayant survécu à un cancer pendant leur enfance.

Tchkonia et Kirkland s’investissent également dans l’analyse de l’impact du rayonnement spatial sur les signes de sénescence dans le sang et l’urine des astronautes, en partenariat avec SpaceX et Axiom Space. Ils postulent que ceux qui prendront part à de futures missions à longue distance vers Mars pourraient devoir surveiller leur sénescence ou emporter des sénolytiques pour contrecarrer le vieillissement cellulaire accéléré induit par une exposition prolongée aux radiations.

Parallèlement, Kirkland coopère avec des chercheurs étudiant l’usage des sénolytiques pour augmenter le nombre d’organes transplantables disponibles. Malgré un besoin urgent, près de 24 000 organes provenant de donneurs plus âgés sont rejetés chaque année du système car le taux de rejet pour ces organes est supérieur à celui des organes plus jeunes, précise Stefan Tullius, responsable de la chirurgie de transplantation au Brigham and Women’s Hospital de Boston. Dans le cadre d’expériences de transplantation cardiaque chez les souris, il a démontré que le traitement préliminaire des souris donneuses âgées avec D + Q avant la transplantation chez des receveurs plus jeunes a permis aux organes donneurs de fonctionner aussi bien, voire légèrement mieux que les cœurs de jeunes donneurs.

« C’est une avancée considérable », déclare Tullius. Il nourrit l’espoir de réaliser des essais cliniques sur des humains dans les trois prochaines années.

Scepticisme sain

Un grand nombre d’entreprises du secteur médical se sont lancées dans la recherche sur l’anti-vieillissement, comme l’a souligné Paul Robbins, un biologiste moléculaire à la faculté de médecine de l’Université du Minnesota. Cependant, les réussites ont été inégales. Par exemple, Unity Biotechnology, une entreprise très en vue basée à South San Francisco, en Californie, a dû interrompre un de ses principaux programmes en 2020 car son médicament sénolytique n’a pas été capable de soulager la douleur des patients atteints d’arthrose du genou.

« Nous manquons tout simplement d’informations détaillées sur le médicament approprié, la manière de l’administrer, le patient adéquat et le bon biomarqueur », a souligné Varga de l’Université du Michigan, qui n’est pas affilié à Unity. Néanmoins, la firme a récemment fait état d’avancées dans le ralentissement de l’œdème maculaire diabétique, une inflammation à l’arrière de l’œil causée par une glycémie élevée.

En dépit de l’excitation autour de ce sujet, la recherche sénolytique en est toujours à ses premiers stades. Bien que les résultats préliminaires des essais de TGN soient encourageants, ils ne sont pas définitifs, selon Robbins, membre du réseau, qui reste tout de même convaincu qu’un résultat positif serait un problème majeur. Le succès d’une petite étude indique que cela vaut la peine de financer des recherches plus approfondies et le développement de médicaments plus efficaces ou ciblés pour les cellules sénescents.

« Je recommande la plus grande prudence », prévient Campisi, co-fondatrice d’Unity et détentrice de plusieurs brevets liés aux traitements anti-âge. Elle est optimiste quant à la capacité de la recherche sur le vieillissement à améliorer la santé, mais elle craint qu’une introduction précipitée des sénolytiques dans les essais cliniques, comme certains groupes le font, ne nuise à l’ensemble du domaine. C’est ce qui s’est passé avec la thérapie génique à la fin des années 1990, lorsqu’un traitement en phase d’expérimentation a entraîné la mort d’un volontaire. « J’espère sincèrement qu’ils ne provoqueront la mort de personne », ajoute-t-elle.

Les effets indésirables sont un sujet de préoccupation constant. Par exemple, le dasatinib (la lettre D dans D + Q) peut provoquer une variété d’effets secondaires, allant de saignements de nez à des évanouissements et même à la paralysie.

Cependant, Kirkland estime que ce n’est pas nécessairement un obstacle insurmontable. Il précise que ces effets secondaires ne se manifestent généralement que chez les patients atteints de cancer qui prennent le médicament de manière régulière pendant plusieurs mois. En revanche, les traitements anti-âge pourraient ne pas nécessiter une prise aussi fréquente, une dose tous les deux ou trois mois pourrait suffire à maintenir la population de cellules sénescents sous contrôle.

Selon Niedernhofer et Robbins dans l’Annual Review of Pharmacology and Toxicology, une autre approche pour réduire les risques consisterait à développer des médicaments ciblant spécifiquement les cellules sénescentes présentes dans des tissus spécifiques. Par exemple, si une personne a des cellules sénescentes dans son cœur, elle pourrait prendre un médicament qui ne cible que ces cellules, laissant les autres cellules sénescentes dans le corps, qui pourraient encore être bénéfiques, intactes.

Cependant, pour que cette stratégie fonctionne, il est nécessaire que les médecins disposent de meilleures méthodes pour cartographier les cellules sénescentes chez les individus vivants. Bien que l’identification de biomarqueurs appropriés soit un objectif majeur de SenNet, Campisi souligne que cela ne sera pas une tâche facile. « Ce n’est pas un problème simple », déclare-t-elle.

Une quantité considérable de recherche fondamentale et clinique est encore nécessaire, mais si tout se passe bien, les sénolytiques pourraient un jour faire partie d’un plan de médecine personnalisée. L’administration des bons médicaments, au bon moment, pourrait contribuer à maintenir la santé et la mobilité des personnes vieillissantes. Bien que cela puisse sembler être un objectif ambitieux, de nombreux chercheurs estiment que l’élimination des déambulateurs et des fauteuils roulants pour de nombreux patients en vaudrait la peine.

SOURCE : Smithsonian Magazine
Traduit de l’anglais