En ciblant la cause profonde d’une maladie au niveau moléculaire, les thérapies cellulaires et géniques offrent des traitements innovants qui transforment notre approche des maladies autrefois incurables et améliorent considérablement la vie des patients.
Les thérapies cellulaires et géniques sont des domaines de recherche qui se chevauchent et qui ont des objectifs thérapeutiques similaires. Ils travaillent à développer des traitements pour corriger les causes sous-jacentes de maladies héréditaires rares, mortelles ou invalidantes, pour lesquelles les options de traitement étaient auparavant limitées.
Un grand avantage de l’utilisation de vecteurs viraux pour la livraison de gènes est qu’ils durent plus longtemps que les systèmes non viraux.
Selon le professeur Rafael J. Yáñez-Muñoz, directeur du Centre of Gene and Cell Therapy (CGCT) de la Royal Holloway University of London, « ces technologies ont été initialement développées pour traiter des maladies rares causées par un seul gène défectueux, mais elles ont depuis évolué pour lutter contre des maladies plus courantes. Un exemple notable est celui des thérapies à base de lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR), qui ont été approuvées pour le traitement de certains cancers du sang. Cette approche consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T d’un patient en laboratoire avant de les réintroduire dans son corps pour combattre sa maladie. »
« Imaginez être parent et savoir qu’il existe une thérapie efficace, mais que votre enfant n’y a pas accès, ce serait absolument dévastateur. »
Yáñez-Muñoz affirme que « la technologie a prouvé son applicabilité en traitant pour la première fois une maladie plus courante grâce à la thérapie génique. » Jusqu’à présent, 24 produits de thérapie cellulaire et génique ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, y compris des traitements qui ont changé la vie des patients atteints de maladies rares telles que les formes héréditaires de cécité et les maladies neuromusculaires. De nombreuses thérapies géniques et cellulaires pour les maladies rares et courantes sont également en développement dans différents domaines thérapeutiques, offrant de l’espoir à de nombreuses familles pour l’avenir.
Relever les défis techniques
Les thérapies géniques cherchent à insérer des séquences d’ADN spécifiques dans le corps d’un patient pour combattre, prévenir ou même guérir une maladie. Cela peut consister à livrer un gène fonctionnel aux cellules pour remplacer un gène manquant ou défectueux. D’autres méthodes utilisent des séquences d’acides nucléiques, comme les oligonucléotides antisens ou les ARN interférents courts (siRNA), pour diminuer, restaurer ou altérer l’expression génique. Plus récemment, les scientifiques ont également mis au point des technologies d’édition du génome qui permettent de modifier l’ADN de la cellule à des endroits spécifiques pour traiter une maladie spécifique.
Une variété de thérapies géniques et cellulaires pour les maladies rares et courantes sont en cours de développement offrant de l’espoir à beaucoup de familles.
La réussite d’une thérapie génique dépend de la capacité à acheminer de manière sûre et efficace le matériel génétique dans les cellules cibles. Pour cela, on utilise un vecteur approprié pour transporter le matériel génétique. Les virus modifiés tels que les adénovirus, les virus adéno-associés (AAV) et les lentivirus sont souvent utilisés comme vecteurs en raison de leur capacité naturelle à pénétrer dans les cellules. Cependant, des systèmes d’administration non viraux tels que les nanoparticules lipidiques (LNP) ont également été utilisés avec succès pour administrer des thérapies à base d’ARN dans les cellules.
Selon le Dr Rajvinder Karda, maître de conférences en thérapie génique à l’University College London, « l’utilisation de vecteurs viraux pour la livraison de gènes présente un avantage majeur: leur durée de vie est plus longue que celle des systèmes non viraux. Beaucoup des maladies rares que nous cherchons à combattre sont graves et nécessitent une expression génique à long terme pour que les traitements soient efficaces », explique-t-il.
Il existe deux façons d’administrer les thérapies géniques à vecteurs viraux: soit en les injectant directement dans le corps du patient (in vivo), soit en modifiant les cellules du patient en laboratoire (ex vivo) avant de les réinjecter dans son corps. Pour les approches in vivo, les principaux défis consistent à cibler de manière sûre et efficace les cellules cibles avec la thérapeutique et à gérer toute réponse immunitaire potentielle aux vecteurs.
Selon le Dr Gerry McLachlan, chef de groupe à l’Institut Roslin à Édimbourg, « en plus d’introduire le matériel génétique dans les cellules affectées, il est également important de limiter son expression aux cellules cibles. Exprimer un gène dans une cellule où il n’est pas normalement actif pourrait causer des problèmes », explique-t-il.
Le foie a été reconnu comme étant un site important de toxicité pour une thérapie génique basée sur l’AAV, qui a été approuvée pour traiter l’amyotrophie spinale (SMA). La SMA est une maladie du motoneurone qui touche les individus dès leur plus jeune âge.
Selon Karda, « ces virus peuvent malheureusement s’échapper et atteindre des organes qui n’ont pas besoin de traitement, entraînant des effets indésirables. Il reste encore du travail à faire pour améliorer et affiner ces technologies afin qu’elles ciblent plus spécifiquement les cellules et les organes. »
Il est important de veiller à ce que le gène s’exprime au bon niveau dans les cellules ciblées. S’il est trop élevé, il peut provoquer des effets secondaires, s’il est trop faible, le traitement peut être inefficace. Récemment, les scientifiques ont réalisé une avancée majeure en développant un système appelé “variateur Xsur” qui permet de contrôler avec précision l’expression génique grâce à un médicament à petites molécules administré par voie orale. Ce nouveau système offre une opportunité unique d’ajuster et d’adapter l’utilisation des thérapies géniques chez l’homme.
Du gène au patient
En 1989, une percée majeure a été réalisée dans le domaine de la génétique humaine lorsque des scientifiques ont identifié le gène responsable de la fibrose kystique (FK), une maladie héréditaire chronique qui limite l’espérance de vie. Ce gène, connu sous le nom de régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), a été le premier gène pathogène à être découvert. Les mutations du gène CFTR chez les personnes atteintes de FK peuvent entraîner l’absence ou la production incorrecte ou insuffisante de la protéine CTFR, ce qui peut provoquer une série de problèmes affectant les poumons et d’autres organes.
Les thérapies géniques cherchent à introduire des séquences d’ADN spécifiques dans le corps d’un patient pour traiter, prévenir ou guérir une maladie.
Selon McLachlan, « son équipe travaille sur le développement de thérapies géniques pour traiter les maladies respiratoires. Leur objectif est d’administrer le gène CTFR dans les cellules pulmonaires pour aider les patients atteints de fibrose kystique (FK). »
D’après les résultats du dernier essai clinique de l’UK Respiratory Gene Therapy Consortium, l’utilisation d’une formulation non virale de thérapie génique CTFR inhalée a entraîné une amélioration de la fonction pulmonaire chez les patients.
« Bien que les résultats soient prometteurs, les effets ont été limités et il est nécessaire de mettre au point un moyen de livraison plus efficace. Son équipe a également exploré l’utilisation d’une thérapie génique virale en utilisant un vecteur lentiviral pour introduire une copie fonctionnelle du gène CTFR dans les cellules pulmonaires. » Déclare McLachlan.
L’équipe de Karda se consacre au développement de thérapies géniques innovantes et de traitements d’édition de gènes pour les maladies génétiques incurables qui affectent le système nerveux central et périphérique. De son côté, Yáñez-Muñoz s’efforce de mettre au point des traitements pour les maladies neurodégénératives rares qui touchent les enfants, comme l’amyotrophie spinale (AMS) et l’ataxie télangiectasie (AT).
Un défi majeur pour les chercheurs universitaires du monde entier est d’avoir accès aux ressources, aux installations et à l’expertise nécessaires pour passer à l’étape suivante et travailler sur le développement clinique et éventuellement la production commerciale de thérapies géniques et cellulaires. Ces obstacles doivent être surmontés pour que ces avancées importantes puissent offrir aux patients des avantages qui peuvent changer leur vie.
Libérer le potentiel
Après des décennies de travail acharné, l’avenir des thérapies géniques et cellulaires est extrêmement prometteur. Une série de succès récents a conduit à l’approbation de plusieurs traitements qui ont un impact positif sur la vie des patients. De nombreux autres traitements sont actuellement en développement.
« Avec un nombre croissant de maladies rares pouvant être traitées efficacement grâce à ces thérapies, l’espoir est maintenant devenu réalité », explique Yáñez-Muñoz. « Notre défi est maintenant de trouver comment étendre ces technologies pour combattre les milliers de maladies rares existantes. Cependant, même au sein de ces maladies, les gens auront des mutations différentes, ce qui rendra la tâche encore plus complexe. »
Alors que de plus en plus de thérapies géniques et cellulaires sont approuvées, il devient de plus en plus important de s’attaquer au défi de fournir un accès équitable à ces traitements innovants dans le monde entier.
« Les thérapies géniques sont connues pour être les traitements les plus coûteux jamais développés, ce qui n’est pas viable à long terme », explique Yáñez-Muñoz. « Pour un parent, savoir qu’il existe une thérapie efficace mais que son enfant ne peut pas y accéder serait absolument déchirant. »
SOURCE : Technology Networks
Traduit de l’anglais
