Crédit photo : Lifespan.io / Molécule sur mesure ciblant une kinase post modifiée liée à la maladie d’Alzheimer
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L’arme P38 MAPK blesse Alzheimer

Cette approche fonctionne sur des cibles protéiques difficiles.

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Publié dans Lifespan.io par Arkadi Mazin

Les scientifiques ont développé une molécule sur mesure qui cible une kinase post-traductionnellement modifiée liée à la maladie d’Alzheimer, améliorant les symptômes dans un modèle murin de la maladie.

Crédit photo : Unsplash/Camilo Jimenez
Une nouvelle molécule a été testée sur deux types de lignées cellulaires humaines

Une nouvelle approche pour neutraliser les protéines

MAPK est une famille de kinases impliquées dans de nombreux processus cellulaires. Un membre de cette famille, p38 MAPK, est connu pour être activé par les cytokines pro-inflammatoires et les stress environnementaux. Sa forme activée, p38 MAPK phosphorylée (p-p38 MAPK) est régulée à la hausse dans diverses conditions pathologiques, y compris la neurodégénérescence. Les scientifiques soupçonnent que p38 MAPK joue un rôle important dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et le recherchent depuis un certain temps.

L’un des rares moyens efficaces de neutraliser les protéines modifiées post-traductionnellement est une nouvelle technique appelée dégradation ciblée des protéines (TPD).

Crédit photo : Unsplash/National Cancer Institute
Les chercheurs ont découvert la molécule soulageant les symptômes de la maladie d’Alzheimer

La TPD élimine sélectivement les protéines pathogènes en les délivrant à la machinerie naturelle de dégradation des protéines de la cellule. La TPD implique l’utilisation de petites molécules qui se lient à des protéines pathogènes spécifiques et les rapprochent d’une ubiquitine ligase, qui marque ensuite la protéine avec de l’ubiquitine, la marquant pour la destruction par le protéasome de la cellule.

Cette approche est supérieure aux inhibiteurs traditionnels à petites molécules, qui neutralisent les protéines en s’y liant mais ne les éliminent pas de la cellule. La TPD peut dégrader les protéines imperméables aux approches traditionnelles et ainsi conduire à une meilleure inhibition des cibles. Une idée a été de remplacer les cellules dopaminergiques mourantes par des versions non affectées, ce qui a été essayé par plusieurs centres à travers le monde. Cela impliquait initialement l’utilisation de tissus de fœtus avortés qui avaient été donnés pour la recherche médicale.

Les chercheurs ont été en mesure de délivrer la molécule soulageant les symptômes de la maladie d’Alzheimer

Crédit photo : Unsplash/Nick Fewings
Les chercheurs ont utilisé des souris 5xFAD, un modèle murin populaire de la maladie d’Alzheimer

Médicament TPD conçu sur mesure

Dans ce nouvel article, les chercheurs décrivent la création de la nouvelle molécule TPD PRZ-18002. Lorsqu’elle a été testée sur deux types de lignées cellulaires humaines, la PRZ-18002 s’est avérée très sélective. Elle a effectivement diminué les niveaux de p-p38 MAPK mais n’a pas affecté de manière significative les niveaux de p38 MAPK inactifs, d’autres MAPK ou d’autres kinases avec des structures analogues.

Les chercheurs ont ensuite appliqué PRZ-18002 à plusieurs types de cellules cérébrales murines : microglie, astrocytes, neuroblastes et neurones hippocampiques. Dans tous les cas, le médicament a provoqué une réduction significative des niveaux de p-p38 MAPK, mais pas sous la forme inactive. Le traitement a également conduit à une régulation négative marquée des cytokines pro-inflammatoires qui seraient toutes médiées par p-p38 MAPK.

Crédit photo : Fondation Médéric Alzheimer / Alzheimer n’est pas une fatalité !

Moins d’Aβ et de tau, meilleure cognition

Pour leurs expériences in vivo, les chercheurs ont utilisé des souris 5xFAD, un modèle murin populaire de la maladie d’Alzheimer. Les médicaments TPD tels que PRZ-18002 sont généralement trop gros pour passer la barrière hémato-encéphalique, mais des recherches récentes suggèrent que l’administration intranasale, en particulier dans une position spécifique, peut aider. Les chercheurs ont utilisé un mécanisme semblable à une chaise pour mettre les souris anesthésiées dans la position requise, ce qui a permis une livraison intranasale réussie.

Un traitement d’un mois avec PRZ-18002 a réduit le niveau de p-p38 MAPK dans le cortex et l’hippocampe et a considérablement amélioré les performances du labyrinthe aquatique des souris, indiquant une meilleure mémoire et cognition. PRZ-18002 a également diminué efficacement les niveaux de bêta-amyloïde (Aβ) dans le cortex et l’hippocampe ainsi que le dépôt de plaques Aβ. Plusieurs marqueurs de la neuroinflammation ont également diminué.

Avec la bêta-amyloïde, la protéine tau hyperphosporylée est considérée comme l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Le traitement par PRZ-18002 a significativement réduit l’accumulation de plusieurs versions de tau muté, à la fois in vitro et in vivo. Les souris traitées ont passé plus de temps dans la partie éclairée de la boîte claire-obscure, indiquant une propension accrue à l’exploration, ce que les chercheurs ont interprété comme un signe d’une meilleure cognition.

La dégradation ciblée des protéines (TPD) offre des avantages uniques par rapport à l’élimination des gènes en ce sens qu’elle peut induire une dégradation sélective des protéines associées à la maladie attribuée à des mutations pathologiques ou à des modifications post-traductionnelles aberrantes (PTM). Ici, nous rapportons un dégradateur de protéines, PRZ-18002, qui se lie sélectivement à une forme active de p38 MAPK. PRZ-18002 induit la dégradation de p38 MAPK phosphorylé (p-p38) et d’un mutant phosphomimétique de p38 MAPK d’une manière dépendante du protéasome. Étant donné que l’activation de p38 MAPK joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA), la dégradation sélective de p-p38 peut fournir une option thérapeutique intéressante pour le traitement de la MA. Dans le modèle de souris transgéniques 5xFAD de la MA, le traitement intranasal de PRZ-18002 réduit les niveaux de p-p38 et atténue l’activation de la microglie et le dépôt de bêta-amyloïde (Aβ), conduisant à une amélioration ultérieure de l’apprentissage spatial et de la mémoire.

Conclusion

La recherche sur la maladie d’Alzheimer a besoin de nouvelles approches. Cet article décrit une molécule prometteuse construite à l’aide d’une technique qui peut être étendue à de nombreuses autres protéines avec des modifications post-traductionnelles. Les chercheurs ont également été en mesure de délivrer la molécule assez grosse par voie intranasale à travers la barrière hémato-encéphalique, soulageant les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Il convient toutefois de noter que les modèles murins de la maladie d’Alzheimer ne sont pas complètement adéquats.

SOURCE : Lifespan.io
Traduit de l’anglais

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