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Yoshinori Ohsumi : le mécanisme de l’autophagie

La fonction la plus fondamentale des cellules qui est commune aux plantes et aux animaux.

Crédit photo : Tokyo Institute of Technology / Yoshinori Ohsumi, biologiste cellulaire moléculaire
Publié dans Tokyo Institute of Technology

Pour accomplir des réalisations exceptionnelles, il faut souvent sortir des chemins battus, même dans notre monde pacifique. Le professeur Yoshinori Ohsumi incarne cette idée. Bien qu’il parle sans passion et avec une voix douce, il est animé d’une forte détermination.

Crédit photo : Tokyo Institute of Technology
Les gènes de l’autophagie sont maintenant connus sous le nom de gènes ATG.

Le 10 novembre 2012 a eu lieu la 28e cérémonie de remise du Prix Kyoto de la Fondation Inamori, qui honore les individus ou les groupes qui ont apporté une contribution significative au développement de la science, de la technologie et des arts tout au long de leur vie. Parmi les lauréats figurait le professeur Yoshinori Ohsumi, qui a été le premier au monde à observer visuellement la fonction de l’autophagie (auto-dégradation) par laquelle les cellules dégradent des parties d’elles-mêmes pour obtenir des nutriments et ainsi éviter la famine en cas de privation alimentaire. Par la suite, il a élucidé les mécanismes et les gènes impliqués dans ce processus.

Le professeur Ohsumi a commencé sa recherche en se concentrant sur les levures. Cependant, il a rapidement compris que l’autophagie était une fonction cellulaire fondamentale qui n’était pas limitée aux levures mais présente chez de nombreux organismes, y compris les plantes et les humains. Cette découverte a conduit à un engouement mondial pour la recherche sur l’autophagie. Depuis le début des années 1990, le nombre de publications sur ce sujet a augmenté de manière significative, passant d’une dizaine par an à plus de 2000 par an aujourd’hui, et continue de croître à un rythme soutenu.

Crédit photo : Tokyo Institude of Technology
Les vacuoles sont un type d’organite dans les êtres vivants et elles sont limitées par des membranes vacuolaires.

Le professeur Ohsumi a expliqué que la recherche sur l’autophagie a révélé que cette fonction physiologique ne se limite pas à une réponse à la famine, mais contribue également à diverses fonctions telles que l’inhibition des cellules cancéreuses, le vieillissement, l’élimination des agents pathogènes et le nettoyage des cellules. Des études récentes ont également identifié de nouvelles fonctions de l’autophagie grâce aux gènes knocking. Cependant, il reste encore beaucoup de choses à apprendre sur le mécanisme de l’autophagie, ce qui nécessite une étude approfondie. Le professeur Ohsumi a exprimé son désir de poursuivre ses recherches sur l’autophagie au niveau moléculaire, afin de mieux comprendre son mécanisme. Sa mission est de poursuivre cette étude de manière rigoureuse.

Le défi consiste à réaliser ce que personne d’autre n’a jamais accompli

Le professeur Ohsumi a commencé à s’intéresser à l’autophagie en 1988, après avoir obtenu son doctorat en sciences de la physiologie à la Graduate School of Science de l’Université de Tokyo. Il a ensuite travaillé comme boursier postdoctoral à l’Université Rockefeller aux États-Unis. De retour à l’Université de Tokyo, il a d’abord occupé un poste de chercheur associé, puis de chargé de cours à la Faculté des sciences. En 1988, à l’âge de 43 ans, il a été nommé professeur associé au Collège des arts et des sciences de l’Université de Tokyo, où il a dirigé son premier laboratoire. Le professeur Ohsumi avait initialement travaillé sur le transport des matériaux vers les vacuoles dans les levures au laboratoire de botanique, sous la direction du professeur Yasuhiro Anraku, qui est aujourd’hui professeur émérite. Cependant, il a décidé de laisser ce sujet au laboratoire du professeur Anraku et a entrepris un nouveau projet, visant à élucider le mécanisme de la fonction de dégradation des vacuoles chez les levures. Cette recherche a ensuite été liée à ses travaux sur l’autophagie.

L’autophagie contribue à une gamme de fonctions physiologiques, telles que l’inhibition des cellules cancéreuses et le vieillissement, l’élimination des agents pathogènes et le nettoyage de l’intérieur des cellules

Professeur Ohsumi

Les vacuoles sont des organites présents chez les êtres vivants, limités par des membranes vacuolaires. Ils contiennent de la sève cellulaire, composée principalement d’une solution de sels. Chez les plantes, ils représentent environ 90% du volume cellulaire. Dans les années 1980, les vacuoles étaient généralement considérées comme des organites inertes et comme des dépôts de déchets dans les cellules.

Crédit photo : Pexels/ Edward Jenner
« J’ai commencé avec l’amour du microscope. Les vacuoles sont les seuls organites visibles au microscope optique, et je les ai souvent observées. »

Pendant qu’il était boursier postdoctoral à l’Université Rockefeller, Ohsumi tentait d’isoler les noyaux dans les cellules de levure lorsqu’il a remarqué une couche d’organites concentrés dans la partie supérieure du tube centrifugé destiné à être jeté, qui s’est avérée être des vacuoles. Il a commencé à se demander si ces vacuoles jouaient un rôle important dans les cellules ou non.

Après avoir quitté l’Université Rockefeller et être retourné à la Faculté des sciences de l’Université de Tokyo, Ohsumi a commencé à se consacrer sérieusement à la recherche sur les vacuoles de levure. Il a été le premier à découvrir que ces vacuoles transportent activement des substances telles que les acides aminés et qu’elles jouent un rôle important dans l’homéostasie des métabolites et des ions. Cette découverte lui a valu un grand succès et a influencé sa façon d’aborder la recherche, en cherchant à entreprendre ce que personne d’autre ne faisait.

« J’ai commencé avec l’amour du microscope. Les vacuoles sont les seuls organites visibles au microscope optique, et je les ai souvent observées. Mes observations au microscope ont été la principale raison pour laquelle j’ai pu découvrir ces fonctions jusque-là inconnues des vacuoles », a-t-il déclaré.

Ohsumi a également été motivé par l’idée de « faire quelque chose que personne d’autre ne fait » lorsqu’il a décidé, en 1988, de se lancer seul dans l’élucidation du mécanisme de la fonction lytique des vacuoles de levure. Les vacuoles sont des organites qui stockent les déchets à l’intérieur des cellules et contiennent également diverses enzymes de dégradation. Cependant, à cette époque, ce qui était dégradé à l’intérieur des vacuoles et comment cela se produisait étaient encore des mystères complets.

Il s’est initialement demandé s’il était possible d’observer au microscope les processus qui se déroulent à l’intérieur de la vacuole. En période de famine, les levures entrent en état de privation de nutriments et forment des spores à l’intérieur des cellules, ce qui leur permet de survivre à la famine. Puisque les vacuoles sont supposées jouer un rôle dans la dégradation, il a supposé qu’elles seraient probablement plus actives dans un état de famine, lorsque les cellules forment des spores. S’il était possible d’arrêter la fonction lytique des vacuoles, il serait alors possible de découvrir ce qui est dégradé à l’intérieur.

En utilisant un microscope optique, le professeur Ohsumi a observé ce qui se passait dans les vacuoles de levures mutantes qui ne contenaient pas d’enzymes hydrolytiques pendant l’état de famine. C’est ainsi qu’il a découvert l’autophagie.

« Quand j’ai observé des levures affamées depuis plusieurs heures, j’ai constaté qu’un grand nombre de petits granules s’accumulaient à l’intérieur des vacuoles et qu’elles étaient très mobiles. Les granules étaient des structures liées à une seule membrane qui contiennent une partie de matériaux cytoplasmiques. Les granules ont été aspirés dans les vacuoles et ont présenté l’apparence du mouvement brownien. Le mouvement brownien s’est produit parce que les levures contiennent si peu de protéines et sont peu viscostiques. Cela m’a fait une grande impression et j’ai passé des heures à les regarder », a déclaré Ohsumi.

C’était la première fois qu’une observation directe de la fonction autophagique des vacuoles avait été réalisée. En présence d’enzymes de dégradation normalement actives dans les vacuoles, tout matériau cellulaire contenu dans la vacuole est immédiatement dégradé, ce qui rendait impossible l’observation de ce processus auparavant. Bien que les microscopes optiques actuels permettent un grossissement de 2250 X, le maximum à l’époque était de 600 X. Le professeur Ohsumi a plaisanté en disant qu’il avait eu de la chance : « Je ne les aurais peut-être pas remarqués s’ils n’avaient pas bougé. »

Ohsumi a ensuite poursuivi tranquillement: « Tous mes résultats de recherche ont commencé à partir d’observations au microscope. Donc, même maintenant, je demande toujours aux étudiants qui viennent dans mon laboratoire de travailler avec un microscope. Dans un sens, cela devrait être la façon dont la biologie est faite et je crois que les phénomènes eux-mêmes sont importants. Je veux que mes élèves confirment naturellement les choses de leurs propres yeux et, espérons-le, fassent de nouvelles découvertes de leurs propres yeux aussi. »

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Après avoir observé l’autophagie au microscope avec succès, le professeur Ohsumi a entrepris d’identifier les gènes impliqués dans ce processus. Ces gènes sont maintenant connus sous le nom de gènes ATG, et un total de 18 ont été découverts.

En 1996, le professeur Ohsumi a été affecté à l’Institut national de biologie fondamentale d’Okazaki, situé dans la préfecture d’Aichi, où il a bénéficié des ressources humaines et matérielles nécessaires pour explorer les fonctions des protéines codées par les gènes ATG. Après plusieurs années de recherche, en collaboration avec des scientifiques de l’institut, il a pu démontrer que l’autophagie était une fonction fondamentale dans les cellules de nombreuses plantes et animaux. En récompense pour cette série de découvertes, le professeur Ohsumi a reçu plusieurs prix prestigieux tels que le Fujihara Award, le Japan Academy Prize, le Asahi Prize entre 2005 et 2008, ainsi que le prix Kyoto pour les sciences fondamentales en 2012.

Le professeur Ohsumi a transmis ce message à la prochaine génération : « Les jeunes d’aujourd’hui approuvent la « recherche au service de l’humanité », tout en maintenant une vision stable et conservatrice. Cela nécessite des recherches sur les humains plutôt que sur les levures ou les souris. Cependant, vous pouvez répondre aux questions les plus fondamentales et les plus importantes sur la nature de la vie à travers les levures. Mes recherches ont pu expliquer l’autophagie précisément parce que je travaillais sur des levures et que je pouvais les observer au microscope électronique. Fondamentalement, il n’est pas facile de définir ce qui servira l’humanité, l’énergie nucléaire en est un bon exemple. Donc, mon message à vous tous, qui voulez poursuivre une carrière scientifique, est de faire ce que personne d’autre ne fait, et de faire ce que vous trouvez vraiment intéressant. La recherche n’est pas facile. Cependant, si vous êtes vraiment attiré par un sujet et qu’il vous intéresse, vous surmonterez certainement tous les obstacles, même si, par exemple, votre travail n’est pas apprécié pendant un certain temps. Vous ne vivez qu’une fois. D’autres ne sont pas intéressés par les futilités. En fin de compte, il faut avoir envie de goûter aux plaisirs du succès après tout, c’est dit et fait. »

L’autophagie est une fonction cellulaire fondamentale présente chez tous les organismes, des plantes aux humains. Bien qu’elle soit initialement apparue comme une réponse à la famine, il est maintenant clair qu’elle joue un rôle important dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que la suppression des cellules cancéreuses, la régulation du vieillissement, la défense contre les pathogènes et le nettoyage des déchets cellulaires.

SOURCE : Tokyo Institute of Technology
Traduit de l’anglais

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